下列式Ⅰ化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ｍ为２或３； Ｄ为下列式Ⅰａ或式Ⅰｂ残基， ＊＊＊ 其中 Ｑ为可带有一个或两个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、（１－３Ｃ）烷氧基、（１－３Ｃ）烷基和亚甲二氧基；或者Ｑ为噻吩基、咪唑基、苯并［ｂ］噻吩基或萘基，其中任何一个基团都可带有卤素取代基；或者Ｑ为联苯基；或者Ｑ为在１－位上可带有苄基取代基的碳－键连的吲哚基； Ｑ↑［ａ］为氢、（１－４Ｃ）烷基或式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］基团，其中ｑ为２或３以及Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为（１－４Ｃ）烷基或者ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］为哌啶子基或４－苄基哌啶子基； Ｒ↑［１］为氢、甲基或可带有末端氨基基团的（２－６Ｃ）正－烷基； Ｒ↑［２］为－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［３］或－Ｃ（＝Ｊ↑［１］）ＮＨＲ↑［３］，其中Ｊ↑［１］为氧和硫并且Ｒ↑［３］为氢、（１－６Ｃ）烷基、苯基（１－３Ｃ）烷基（其中所述苯基可以带有一个或多个卤素、羟基、（１－４Ｃ）烷氧基或（１－４Ｃ）烷基取代基）、吡啶基（１－３Ｃ）烷基、萘基（１－３Ｃ）烷基、吡啶硫基（１－３Ｃ）烷基、苯乙烯基、１－甲基咪唑－２－基硫基（１－３Ｃ）烷基、芳基（其可以带有一个或多个卤素、羟基、（１－４Ｃ）烷氧基或（１－４Ｃ）烷基取代基）、杂芳基（其可以带有一个或多个卤素、羟基、（１－４Ｃ）烷氧基或（１－４Ｃ）烷基取代基），或者（当Ｒ↑［２］为－ＣＯＲ↑［３］时）为α－羟基苄基； ｎ为０、１、２或３； ｐ为１或２，并且当ｐ为２时，ｎ为１和Ｊ↑［２］为两个氢； Ｊ↑［２］为氧或两个氢； Ｌ↑［６］为羰基或亚甲基； ｒ为０、１、２或３；和 Ｒ↑［４］为可带有一个或多个卤素、三氟甲基、（１－４Ｃ）烷基、羟基或（１－４Ｃ）烷氧基取代基（并且特别是一个或多个氯或氟取代基）的苯基；可带有一个或多个卤素、三氟甲基、（１－４Ｃ）烷基或羟基取代基的萘基；吡啶基；噻吩基；吲哚基；喹啉基；苯并噻吩基或咪唑基；或者当Ｌ↑［６］为羰基时，所述基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｒ↑［４］可表示芳基、杂芳基或者带有α－取代基的苄基，所述α－取代基选自羟基、（１－４Ｃ）烷氧基和（１－４Ｃ）烷基，并且其中所述芳基、杂芳基或者所述苄基的苯基部分可带有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、（１－４Ｃ）烷基、羟基和（１－４Ｃ）烷基、羟基和（１－４Ｃ）烷氧基（并且特别是一个或多个氯或氟取代基）； Ｇ表示单键、双键或二价烃基； 当Ｇ表示双键…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的具有治疗作用的杂环类化合物，更具体地讲，本专利技术涉及对一种内源性神经肽速激酶(也被称为神经激肽)的药理学作用，特别是对神经激肽2(NK2)受体上的药理学作用具有拮抗作用的新的4-取代的哌啶衍生物。每当需要这种拮抗作用时，所述新的具有治疗作用的杂环类化合物就具有了实用性。因此，这类化合物在治疗与NK2受体有关的疾病方面，例如在治疗哮喘和有关的疾病方面可能是有价值的。本专利技术还涉及用于此类治疗目的的含有所述新的具有治疗作用的杂环类化合物的药物组合物，它们的使用方法，以及制备所述新的具有治疗作用的杂环类化合物的方法和中间体。哺乳动物神经激肽包括在外周和中枢神经系统中发现的一类肽类神经递质。P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)是三种重要的神经激肽。还有至少NKA的N-末端扩展形式。对于所述三种重要的神经激肽已知有至少三种受体类型。根据它们分别激动所述神经激肽SP、NKA和NKB的相对选择性，将所述受体分别分类为神经激肽1(NK1)受体、神经激肽2(NK2)受体和神经激肽3(NK3)受体。在外周神经系统中，SP和NKA位于C-传入感觉神经元，所述神经元的特点在于无髓鞘神经末梢，也就是被称作的C-类纤维神经，并且SP和NKA是通过这些神经元的选择性除极作用或者通过所述C-类纤维神经的选择性刺激作用释放的。C-类纤维神经位于气道的上皮并且已知速激肽能引起与哮喘中所观察到许多症状十分相似的更深层的作用。在哺乳动物气道中，速激肽的释放或引入的后果包括支气管狭窄、微血管通透性的提高、血管舒张以及肥大细胞的激活，因此，所述速激肽与在哮喘中观察到的病理生理学和气道的高应答性有关；而阻滞速激肽的释放作用可以用于治疗哮喘以及有关的疾病。有关肽类NK2拮抗剂已有过报导。例如，环状六肽，也被称为L-659,877已作为选择性NK2拮抗剂报导过。也报导了非肽类NK2拮抗剂例如还有在欧洲专利申请，公开号为428434、474561、512901、512902、5152440和559538中所公开的某些哌啶类化合物。在国际专利申请，公开号为WO94/10146中还公开了一系列哌啶NK2拮抗剂。我们现已发现了一系列新的非肽类NK2拮抗剂，这一专利技术构成本专利技术的基础。我们的发现一方面包括4-取代的哌啶子基衍生物，其中所述4-取代基为N-键连的杂环(如下述定义)。例如，我们发现，在下述试验A中所述体外筛选试验和下述试验B中所述功能测定试验中，下列实施例1中所述4-(2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-3-基)哌啶子基化合物是一种有效的NK2拮抗剂。本专利技术提供了一种本专利技术化合物，所述本专利技术化合物即为式I化合物(分子式列于下列实施例后，它与其它分子式一起用罗马数字表示)，其中m为2或3；D为式Ia或式Ib残基，其中Q为可带有一个或两个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或者Q为噻吩基、咪唑基、苯并噻吩基或萘基，其中任何一个基团都可带有卤素取代基；或者Q为联苯基；或者Q为在1-位上可带有苄基取代基的碳-键连的吲哚基；Qa为氢、(1-4C)烷基或式-(CH2)q-NR5R6基团，其中q为2或3以及R5和R6独立地为(1-4C)烷基或者NR5R6为哌啶子基或4-苄基哌啶子基；R1为氢、甲基或可带有末端氨基基团的(2-6C)正-烷基；R2为-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3或-C(＝J1)NHR3，其中J1为氧和硫并且R3为氢、(1-6C)烷基、苯基(1-3C)烷基(其中所述苯基可以带有一个或多个卤素、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、吡啶基(1-3C)烷基、萘基(1-3C)烷基、吡啶硫基(1-3C)烷基、苯乙烯基、1-甲基咪唑-2-基硫基(1-3C)烷基、芳基(其可以带有一个或多个卤素、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、杂芳基(其可以带有一个或多个卤素、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)，或者(当R2为-COR3时)为α-羟基苄基；n为0、1、2或3；p为1或2，并且当p为2时，n为1和J2为两个氢；J2为氧或两个氢；L6为羰基或亚甲基；r为0、1、2或3；和R4为可带有一个或多个卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基(并且特别是一个或多个氯或氟取代基)的苯基；可带有一个或多个卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基或羟基取代基的萘基；吡啶基；噻吩基；吲哚基；喹啉基；苯并噻吩基或咪唑基；或者当L6为羰基时，所述基团-(CH2)r-R4可表示芳基、杂芳基或者带有α-取代基的苄基，所述α-取代基选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基，并且其中所述芳基、杂芳基或者所述苄基的苯基部分可带有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基(并且特别是一个或多个氯或氟取代基)；G表示单键、双键或二价烃基；当G表示双键时，J表示通过单键与所述环连接的基团，否则，J表示通过双键连接的基团；M表示杂原子或被取代的杂原子；和L表示其中1-位与M相连接的烃基，其中G、J、M和L选自(a)G为单键；J为氧代或硫代；M为氧、硫或NR12；和L为L1；(b)G为单键；J为NR8；M为NR7；和L为L1；(c)G为双键；J为OR7、SR7或NR9R10；M为氮；和L为L1；(d)G为亚甲基，其可以带有一个或两个甲基取代基；J为氧代、硫代或NR11；M为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NR7；和L为L2；(e)G为单键；J为氧代、硫代或NR11；M为氮；和L为L3；(f)G为次甲基，其可以带有(1-3C)烷基取代基；J为氧代、硫代或NR11；M为氮；和L为L4；和(g)G为顺-1，2-亚乙烯基，其可以带有一个或两个甲基取代基；J为氧代、硫代或NR11；M为氮；和L为L5；其中R7为氢或(1-3C)烷基；R8为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；R9和R10独立地为氢或(1-3C)烷基或者基团NR9R10为吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪-1-基(在其4-位上可带有(1-3C)烷基取代基)；R11为氢或(1-3C)烷基；R12为氢、(1-3C)烷基、RaOC(＝O)CH2-或RbRcNC(＝O)CH2-；Ra为氢或(1-3C)烷基；Rb和Rc独立地为氢、(1-3C)烷基、苯基或苄基；L1为1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，其中基团L1本身可以带有一个或两个甲基取代基；L2为1，2-亚乙基或三亚甲基，其中基团L2本身可以带有一个或两个甲基取代基；L3为1，3-亚丙-2-烯基，其中基团L3本身可以带有一个或两个甲基取代基；L4为顺-1，2-亚乙烯基，其中基团L4本身可以带有一个或两个甲基取代基；L5为次甲基，其中基团L5本身可以带有(1-3C)烷基取代基；或者所述式I化合物的由Δ标引的哌啶子基氮原子的N-氧化物；或者所述式I化合物或所述N-氧化物的药物上可接受的盐；或者所述式I化合物的季铵盐，其中由Δ标引的哌啶子基氮原子为四配价铵氮原子，其中所述氮原本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·米勒，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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