5-(芳氧基甲基)噁唑啉,其制备方法和含它们的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 新的５－（芳氧基甲基）＊唑啉，其制备方法和含有它们的药用组合物，式（Ⅰ）化合物： 其中Ａ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如说明书所述。 药物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉，其制备方法和含它们的药用组合物。从文献中已知抗抑郁剂5--2-n噁唑啉(专利US-A-3，818，028，和抗菌剂5--2-噁唑啉(专利US-A-3，637，726)。C.Jarry et al(Eur.J.Med.Chem，25(4)，(1990)，379—382)出版物中介绍了用作合成苯甲酰甲基亚氨基-噁唑烷起始物的苯氧基甲基噁唑啉。专利说明书EP—A—392929中也描述了具有抗抑郁性质的5-(苯基苯氧基甲基)-2-噁唑啉。最后，C.Jarry et al(Bull.Soc.Pham.Bordeaux，(1981)，120，153-162)证明了某些2-氨基-2-噁唑啉的抗高血压性。然而，那些化合物另外有引起中枢起端(Central origin)兴奋的作用。本专利技术的目的是寻找新的具有抗高血压性而不具有中枢起端第二作用的化合物。因此，本专利技术涉及与咪唑啉I1-受体(I1-受体)具有强亲和力的新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉。令人惊奇的是该亲和力具有选择性，因为本专利技术化合物与咪唑啉I2-受体(I2-受体)或具有中枢起端第二作用的α1和α2肾上腺受体无类似的亲和力。结果，在治疗学上，本专利技术化合物有助于治疗与11-受体有关的疾病，特别是高血压。与α受体无亲和力可以避免在该种治疗中常遇到的不需要的中枢神经药理作用。本专利技术涉及式(I)化合物及其光学异构体纯品或混合物，和其与酸或碱加成的可药用盐。 其中-R1和R2彼此独立地选自氢和烷基，-A选自下列基团 其中-R3选自卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，三氟甲基和氰基，-R4，R5，R6，R7和R8彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氰基和三氟甲基，-R9代表硝基，其条件为A不能选自二卤代苯基，三卤代苯基，4-甲基苯基，4-氯代苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁基苯基和3-(二甲基氨基)苯基，可理解为术语“烷基”和“烷氧基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链基。本专利技术尤其涉及其中A代表式(I)定义的式(A1)基的式I化合物。本专利技术尤其涉及其中A代表式(I)定义的式(A2)基的式I化合物。本专利技术尤其涉及其中A代表式(A4)基的式I化合物 其中R3，R4和R5如式(I)定义。本专利技术还尤其涉及其中A代表式(A6)基的式(I)化合物 此基为式(I)定义的其中R4和R5都代表氢的(A1)基的特例。例如，本专利技术涉及式(I)化合物，其中A代表式A6基并且R3选自卤素，烷基和烷氧基，尤其是烷基。在与本专利技术化合物形成加成盐的可药用酸中，通过非限定实施例的方式来介绍下列酸盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，富马酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。在与本专利技术化合物形成加成盐的可药用碱中，通过非限定实施例的方式来介绍下列碱钠，钾，钙和铝的氢氧化物，碱金属和碱土金属的碳酸盐和有机碱，如三乙胺，苄胺，二羟乙基胺，叔丁胺，二环乙胺和精氨酸。尤其，式(I)的烷基选自甲基，乙基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。式(I)中的卤素选自溴，氯，氟和碘。本专利技术也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于式(II)化合物 其中A如式I定义，与氰氨基钠反应，得到式(I/a)化合物 其中A如前文所定义，将式(I/a)化合物在伯胺处单烷基化或二烷基化，得到与式(I)化合物相对应的式(I/b)化合物，其中R1和/或R2代表烷基，式(I/a)和(I/b)化合物形成全部式(I)化合物，如果需要，可将式(I)化合物-根据一种或多种选自结晶，硅胶层析，萃取，过滤和通过碳或树脂的纯化方法来纯化，-用常规分离技术，以纯品或混合物形式分离成其可能存在的光学异构体，-或用酸或碱转变为可药用盐。制备式(I)化合物的方法中使用的起始物是商品化产物或是本领域技术人员容易制备的。例如，按常规方法，从苯酚或相应的吡啶醇和表氯醇来制备式(I)化合物。为制备氰氨基钠，在乙醇中将乙醇钠(Soolium ethanolate)和氨基氰反应。从临床医师和医生的观点看，式(I)化合物具有相当价值的药理性质。证明在治疗与I1受体有关的疾病中本专利技术化合物和含有它们的药用组合物是有用的。事实上，如研究利美尼定的作用中所证实的，已知I1-受体是中枢型低血压作用的介质。也已知在刺激胰腺3细胞释放胰岛素涉及I1-受体(Schulz etal Nauuyn—Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.(1989)，340(6)，712-714)。在贫血特别是镰刀形细胞性贫血中和在癌扩散中也牵涉到I1-受体。目前，本专利技术化合物的药理学研究已证明它们无毒并且与I1-受体有极强选择性亲和力。由此证明本专利技术化合物可用于治疗心血管疾病尤其是高血压，特别是原发型动脉高压，并且也可用于治疗糖尿病，贫血，特别是镰刀形细胞性贫血和癌。本专利技术化合物优选用于治疗原发型动脉高压。本专利技术也涉及含有与一种或多种可药用赋型剂混合的式(I)化合物或(合适时)与酸或碱加成的可药用盐的药用组合物。本专利技术药用组合物中，尤其涉及那些适于口服，非肠道，鼻腔，经或透皮，直肠，经舌(perlingual)眼睛或呼吸给药的并且尤其是片剂，糖衣药丸，舌下片，小药袋，小药盒，明胶胶囊，glossetles，锭剂，栓剂，霜剂，软膏剂，橡皮膏，可以口服或注射的安瓿剂量根据病人的性别，年龄和体重，给药方式，治疗适应症的性质和可能有关的治疗而变化，并且变化范围为0.1mg-100mg/24小时，分1或2次服，特别是1-10mg，例如1-2mg。下列实施例说明本专利技术但不以任何方式限定本专利技术。实施例1-25按常规操作方法中所述的方法，使用适当取代的环氧化物来制备下列实施例化合物。常规操作方法通过氰氨基钠的作用，打开环氧化物的环来形成恶唑啉杂环。该反应在甲醇中进行，这有利于提供均一的溶媒并且防止氰氨基钠水解。产率是令人满意的。将0.2mole氰氨基钠和200cm3无水甲醇加入反应器中，溶解后，滴加0.2mole环氧化物；将温度保持20℃以下，搅拌12小时后，随时分离出固体状态的4，5-二氢-噁唑-2-基胺。通过分级结晶来纯化，当反应溶媒保持均一时，蒸馏除去甲醇。固体残留物是4，5-二氢-噁唑-2-基胺和甲醇钠的混合物。通过用水洗涤除去后者，得到与上述相同的化合物。 实施例15--4，5-二氢-噁唑-2-基胺白色结晶性粉末熔点(m.p)＝130℃(庚烷)PKa＝8.54，log Pa/w＝1.69偶极矩苯1.80D 二噁烷2.07DIR(cm-1KBr片V(NH)3410；V(C≡N)16801HNMR(CDCL3)内标TMS，σ(PPm)7.0(m，4H，arom)；4.91(m，1H，CH-O)；4.88(s，2H，NH2)；3.86(m，4H，CH2)；2.3(s，3H，CH3)元素分析C11H14N2O2(M＝206)％C ％H ％N计算值64.086.8013.59实测值64.096.8413.52制备环氧化物沸点(b.P.)88℃(53.31Pa)产率49％产率(噁唑啉)51％实施例25--4，5-二氢-噁唑-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，其纯品形式或混合形式的光学异构体，和其与酸或碱加成的可药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地选自氢和烷基，－Ａ选自下列基团：＊＊＊其中－Ｒ↓［３］选自卤素，烷基，烷氧基，氨基， 烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，三氟甲基和氰基，－Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氰基和三氟甲基，－Ｒ↓［９］代表 硝基，其条件是Ａ不为选自下列的基团：二卤代苯基，三卤代苯基，４－甲基苯基，４－氯苯基，４－甲氧基苯基，４－叔丁基苯基和３－（二甲基氨基）苯基，可理解为：术语“烷基”和“烷氧基”代表具有１－６个碳原子的直链或支链基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C贾利，I福法，JJ博斯克，P佩纳德，E斯卡尔伯特，B格尔迪奥拉，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]