＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，其作为药物用于治疗褪黑激素体系的疾病，其中Ａ，Ｙ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］定义同说明书所述。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的三环酰胺化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。近十年来的许多研究论证了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制24小时节律和内分泌功能方面的基本作用，褪黑激素已被鉴定并被找出。除了它们在治疗24小时节律失调(J.Neurosurg.，1985，63，PP 321—341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，PP222—226)方面的有益效果外，褪黑激素体系的配位体对于中枢神经系统有极好的药理学性能，特别是抗焦虑和抑制神经的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3—4)，pp264—272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp222—223)，以及治疗帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，PP321—341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，PP170—174)。这些化合物同样显示了某些抗癌活性(Melatonin—ClinicalPerspectives，Oxford University Press，1988，page 164—165)，排卵活性(Science 1987，227，pp714—720)和抗糖尿病活性(ClinicalEndocrinology，1986，24，pp359—364)。因此，能够作用于褪黑激素体系的化合物是临床上治疗上述疾病所使用的极好的药物。申请人的公司业已发现了具有新颖结构的新的三环酰胺化合物，它们对于褪黑激素受体显示了极高的亲合性，并且显示了体内和体外重要的药理学和治疗学优点。更具体地说，本专利技术涉及式(I)化合物，它们的对应体及非对应体以及和药物上可接受的碱形成的它们的加成盐 (I)其中R1是(C1-C4)亚烷基，它是未取代的或可被选自烷基，羟基，烷氧羰基和羧基取代；R2是氢原子或烷基；R3是式R31的任一基团 (R31)其中n代表0或1—3的整数，并且R5代表氢原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基，或未取代的或取代的二环烷基烷基；以及X′代表氧或硫原子；或式R32的基团 (R32)其中X是氧原子或硫原子，m代表0或1—3的整数，以及R6是选自和R5同样含义的基团；A是式-O-A1-的链，其中的A1选自(C2-C6)亚烷基，(C2-C5)亚烯基链，(C2-C5)亚炔基链，A1是未取代的或可被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代，Y和它连接的苯环一起形成选自萘，部分氢化萘，苯并呋喃，部分氢化苯并呋喃，苯并噻吩，部分氢化苯并噻吩及吲哚的Y1基团；应该理解为涉及术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自卤素，烷基和烷氧基取代的上述基团，涉及术语“环烷基”或“二环烷基烷基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代的上述基团，术语“烷基”和“烷氧基”是指含1—6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2—6个碳原子的基团，术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的含3—8个碳原子的基团，本专利技术特别涉及式(I)化合物，其中R1是亚乙基链，式(I)化合物，其中R2是氢原子，式(I)化合物，其中R3是式R31基团，式(I)化合物，其中R5是烷基，式(I)化合物，其中R5是环烷基，式(I)化合物，其中R3是R32基团，式(I)化合物，其中R6是烷基，式(I)化合物，其中R6是环烷基，式(I)化合物，其中X′是氧原子，式(I)化合物，其中X′是硫原子；式(I)化合物，其中X是氧原子，式(I)化合物，其中X是硫原子，式(I)化合物，其中A1是亚乙基链，式(I)化合物，其中A1是三亚甲基链，式(I)化合物，其中A1是四亚甲基链，式(I)化合物，其中A1是亚乙烯基链，式(I)化合物，其中A1是亚丙烯基链，式(I)化合物，其中Y和其连接的苯环一起形成萘基，式(I)化合物，其中Y和其连接的苯环一起形成四氢萘基，式(I)化合物，其中Y和其连接的苯环一起形成吲哚。本专利技术更特别涉及式(I1)化合物 (I1)其中A，R1，R2和R3同式(I)中的定义，以及式(I2)化合物 (I2)其中A，R1，R2和R3同式(I)中的定义。例如，本专利技术涉及式(I3)化合物 (I3)其中A，，R2和R3同式(I)中的定义，以及式(I4)化合物 (I4)其中A，R2和R3同式(I)中的定义。作为实例并以非限定的方式，在和本专利技术的化合物形成加成盐，所使用的药物上可接受的碱中可提出钠，钾，钙或铵的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐以及有机碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁基胺，二环己基胺，精氨酸。式(I)中的烷基特别是选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。式(I)中的烷氧基选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，已氧基。式(I)中的卤素选自溴，氯，氟和碘。式(I)中的环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。式(I)中的亚烷基选自亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基。本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法为将式(II)化合物 (II)其中，R1，R2，R3，A1和Y同式(I)中的定义，以及Z1代表反应官能团，进行环化以便得到相应的式(I)化合物， (I)其中，R1，R2，R3，和Y同述定义，以及A同式(1)中的定义，以及如果需要的话，将式(I)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体，或或用药物上可接受的碱进行盐化。本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法为将式(III)化合物 (III)其中，A，R1，R2和Y同式(I)中的定义，进行下述反应a)和式(IV)的酰氯反应 (IV)其中，n和R5同式(I)中的定义，或和相应的酸酐(双-或混合-)或甲酸反应，或b)和式(V)的异氰酸酯反应X＝C＝N－(CH2)m－R6(V)其中，X，m和R6同式(I)中的定义，以便分别得到a)式(I/b1)的化合物 (I/b1)其中，A，Y，R1，R2，R5和n定义如上，或b)式(I/b2)的化合物 (I/b2)其中，A，Y，R1，R2，R6，X和m定义如上，如果需要的话，将式(I/b1)和式(I/b2)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体，或用药物上可接受的碱进行盐化。其中R31为-CS-(CH2)n-R5基团的式(I)化合物也能从R31为-CO-(CH2)n-R5基团的相应的式(I)化合物得到，即将后者和硫化试剂，例如Lawesson′s试剂反应。本专利技术还涉及制备式(I/c1)化合物的方法， (I/c1)其中R1，R2，R3和Y同式(I)中的定义，以及A3代表被羟基取代的(C2-C5)亚烷基链或(C2-C5)亚烷基链，该方法为进行式(I/c0)化合物的控制反应 (I/c0本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，它们的对应体及非对应体以及和药物上可接受的碱形成的它们的加成盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基，它是未取代的或可被选自烷基，羟基，烷氧羰基和羧基取代；Ｒ↑［２］是氢原子或烷基；Ｒ↑［３］是：式Ｒ↑［３１］的任一基团：＊＊＊（Ｒ↑［３１］）其中ｎ代表０或１－３的整数，并且Ｒ↑［５］代表氢原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基，或未取代的或取代的二环烷基烷基；以及Ｘ′代表氧或硫原子；或式Ｒ↑［３２］的基团：＊＊＊（Ｒ↑［３２］）其中Ｘ是氧原子或硫原子，ｍ代表０或１－３的整数，以及Ｒ↑［６］是选自和Ｒ↑［５］同样含义的基团；Ａ是式－Ｏ－Ａ↑［１］－的链，其中的Ａ↑［１］选自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）亚烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）亚烯基链，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）亚炔基链，Ａ↑［１］是未取代的或可被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基团取代，Ｙ和它连接的苯环一起形成选自萘，部分氢化萘，苯并呋喃，部分氢化苯并呋喃，苯并噻吩，部分氢化苯并噻吩及吲朵的Ｙ↑［１］基团；应该理解为：涉及术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自卤素，烷基和烷氧基取代的上述基团，涉及术语“环烷基”或“二环烷基烷基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代的上述基团，术语“烷基”和“烷氧基”是指含１－６个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含２－６个碳原子的基团，术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的含３－８个碳原子的基团。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D雷斯欧尔，P德雷科斯，V雷科尔科，H爱特曼索，P德拉格兰格，P雷纳德，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[]
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