具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中： Ｘ为Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＳＮＲ↑［１０］或Ｓ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］； Ｒ为（ａ）氢 （ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：Ｆ，Ｃｌ，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］酰氧基或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｐｈ， （ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基， （ｄ）氨基， （ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氨基， （ｆ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］二烷氨基或 （ｇ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基； Ｒ↑［１］为氢；但是当Ｘ为Ｏ时，Ｒ↑［１］可以为Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｈ，ＣＯ↓［２］Ｒ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↑［１１］（ｍ为１或２）； Ｒ↑［２］为独立的Ｈ，Ｆ或Ｃｌ； Ｒ↑［３］为Ｈ，但是当Ｘ为Ｏ且Ｒ↑［１］为ＣＨ↓［３］时，Ｒ↑［３］可以Ｈ或是ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［１０］为独立的Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基（可任意地被氯，氟，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氨基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］二烷基氨基）或对甲苯磺酰基； Ｒ↑［１１］为氢，ＯＨ，ＯＲ，ＯＣＯＲ ＮＨ↓［２］，ＮＨＣＯＲ或Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］； 且ｎ为０，１或２。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术公开了噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物。该化合物为有用的抗微生物剂，它能有效地对抗许多人类和动物病原体。包括革兰氏需氧菌，如具多重耐药性的葡萄球菌，链球菌和肠球菌，以及厌氧微生物，例如多形杆菌spp.和梭状芽胞杆菌spp.以及耐酸微生物，如结核分枝杆菌，鸟结核分枝杆菌和分支杆菌spp.。本化合物类似于下列出版物中公开的含有环状结构的哌嗪，所不同的是末端的氮原子被氧，硫，亚磺酰基，磺酰基，磺酰亚氨基或亚磺酰亚氨基所取代。所列举的化合物为该类型中唯一的，未取代的哌嗪基恶唑烷酮化合物几乎很少有抗菌活性，而相应的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮具有高度的活性。PCT/US93/03570申请公开了具有取代的二嗪片断的噁唑烷酮及其作为抗菌素的应用。PCT/US92/08267申请公开了取代的芳基和杂芳基-苯基-噁唑烷酮，它可用作抗菌药物。PCT/US89/03548申请公开了5’吲哚基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代)苯基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，以及3-(氮取代)苯基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，它们可用作抗菌药物。其它公开了各种噁唑烷的文献包括US Patent4，801，600，4，921，869，Gregory W.A；等人J.Med Chem，32，1673—81(1989)；Gregory W.A.等人J.Med.Chem，33，2569—78(1990)；WangC.，等人.，Tetrahedron，45，1323—26(1989)；以及Britteli，等人.，J.Med.Chem.，35，1156(1992)。欧洲专利公报352,781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。欧洲专利公报316,594公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。欧洲专利公报312,000公开了苯甲基及吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。本专利技术涉及具有式I结构的化合物或其药用盐 其中X为O，S，SO，SO2，SNR10或S(O)NR10；R为(a)氢(b)C1-C8烷基(任意地被一或多个下列基团所取代；F，Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基或O-CH2-Ph，(c)C3-C6环烷基，(d)氨基(e)C1-C8烷氨基，(f)C1-C8二烷氨基，或(g)C1-C8烷氧基；R1为H，当X为O时，R1可以是H，CH3，CN，CO2H，CO2R或(CH2)mR11(m为1或2)；R2为独立的H，F或Cl；R3为H，当X为O且R1为CH3时，R3可以是H或甲基；R10为独立的H，C1-C4烷基(任意地被氯，氟，羟基C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基或C1-C8二烷氨基)或对甲苯磺酰基；R11为氢，OH，OR，OCOR，NH2，NHCOR或N(R10)2；以及n为0，1或2。较可取的n为0的化合物为(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噁唑烷基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺较可取的n为1的化合物为(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(d)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(e)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(f)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(对甲苯磺酰基)亚氨基〕硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(g)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羟基乙酰胺；(h)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺(i)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨甲酸酯；或(j)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺。较可取的n为2的化合物为(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氢硫氮杂-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代六氢硫氮杂单-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代六氢硫氮杂-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氢硫氮杂-4-基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。另一方面，本专利技术涉及治疗微生物感染病人的方法，该方法为给病人服用有效量的上述式I化合物。该化合物可以药物组合物的形式经口服，非肠道或局部方式给药。较可取的服用量为大约0.1至大约100mg/公斤体重/天，更可取的为大约3.0至大约50mg/公斤体重/天。本专利技术公开了具有上述式I结构的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。该化合物为有用的抗微生物剂，它能有效地对抗许多人类和动物病原体，特别是格兰氏阳性需氧菌，如多重耐药性的葡萄球菌，链球菌和肠球菌以及厌氧菌如多形杆菌spp.和梭状芽胞杆菌spp.以及耐酸菌如结核分枝杆菌，鸟结核分支杆菌和分支杆菌spp.。各种烃所含片断的碳组份是用标明最少和最多碳原子的缩写符号来表示的，例如，Ci-Gj定义为从整数“i”至整数“j”个碳原子。因此，C1-C3系指1—3个碳原子的烷基，包括甲基，乙基，和丙基及异丙基；C1-C8烷基为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基及其异构基。术语C1-C8烷氨基系指具有一个1—8个碳原子的烷基的氨基(-NH-)片断。术语C1-C8的二烷基氨基系指具有两个1—8个碳原子的烷基的氨基片断，例如，丙氨基和二丙氨基。C1-C8烷基或C1-C4烷基可任意地被如下基团所取代氯，氟，羟基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷氨基或-O-CH2Ph其中Ph为苯基。“酰氧基”系指例如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，等。这些任意取代的C1-C8烷基可以包括1-氯丙基，1-氟丙基，3-氯丙基，3-氟丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，1-甲氧丙基，1-辛氧丙基，1-氨基丙基，1-氨基辛基，1-丁基氨基丙基，1-二丁基氨基丙基等。药学上可接受的盐系指服用本专利技术化合物所用的酸加成盐，包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，富马酸盐等以及与碱基团成盐，这些盐可以是含水形式的盐。除未取代的之外，苯环还可带有一或多本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·巴尔巴奇恩，S·J·布里克尼尔，D·K·哈钦森，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：
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