预防和治疗蠕虫感染的组合物制造技术

保护脊椎动物免受蠕虫感染的化合物，包括与一种免疫刺激性载体共价偶联的透明质酸酶。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能在脊椎动物中诱发抗蠕虫感染之免疫应答的组合物。更确切地说，本专利技术涉及可用于保护脊椎动物免受寄生蠕虫感染的疫苗。蠕虫感谢是引起家畜和人群发病及死亡的主要原因。总的说来，蠕虫是指归属于扁蠕虫门(例如吸虫、绦虫、及其它扁虫)和线蠕虫门(例如蛔虫及其近亲)的寄生和非寄生种类。下面简要说明蠕虫感染是如何发生的。首先，蠕虫以虫卵或侵袭性幼虫的形式，例如随污染了虫卵或幼虫的食物被宿主生物摄入而得以进入宿主体内。然而蠕虫开始发育，通过不同的组织、血液和/或淋巴缓慢迁移，进而到达其“偏爱的”器官，并在此生长、成熟。最后，被蠕虫寄居的器官受到有害的影响。控制蠕虫感染的措施在很大程度上有赖于卫生条件的改善、减少传媒群体和使用化学疗法。以改善卫生条件和减少传媒群体为重点的控制措施已被证明存在问题，尤其是在蠕虫感染非常严重而控制措施又非常难于实施的发展中国家。现行的化疗药品都存在诸如毒性大、需要反复治疗使用和有免疫抑制副作用的弊端。实际上，几乎每个国家都有文献报道了抗蠕虫抗性的情况。因为上述原因以及反复施用化疗化合物的费用问题，人们一直在极力寻找一种没有现存弊端的化合物。因为在被感染群体中存在许多种蠕虫，所以希望生产一种有广谱预防活性的疫苗，至今还很难见到蠕虫感染后诱导的强保护性宿主免疫。这些寄生虫与其宿主一起长期共同进化的经历促使宿主—寄生虫之间的关系达到相互适应的水平，导致慢性或持续性病情，而不是典型情况下产生强特异性免疫的急性感染。因此，蠕虫感染与动物的大多数微生物性疾病的情况不同，只有很少的疫苗已用于控制蠕虫感染，而且确实存在的那些疫苗还有明显的弊端。在生产蠕虫疫苗的已知方法中，灭活的和活的疫苗都有欠缺，即劳动强度大、只有微弱的免疫原性和引起例如局部炎症、变态反应和发热等副作用。而且，通常是用于疫苗中的减毒型可引起与寄生虫的毒力(野生)型所诱发的疾病相似的情况。此外，用于疫苗制剂中的大分子载体蛋白质在接种的生物体中导致大量的免疫病理性副作用。另一种可用的疫苗类型包括基因工程生产的抗原。这类抗原仍然也只有较弱的免疫原性。总之，实用的疫苗类型通常是无效的。而且只有很窄的特异性，只针对单一的寄生虫。已报道的发展动态有关蠕虫生活周期中组织迁移起重要作用的详细讨论及其引起病理性病变的讨论可见于例如下列文献E.J.Soulsby，He lminth，Arthropods and Protozoa of DomesticatedAnimals，7th Edition，Lea and Febiger，Philadelphia(1982)和G.M.Urquhart，“Veterinary Parasitology”，Longman Scientificand Technical，United Kingdom(1987).所有的寄生虫都诱发免疫应答，但因种种原因，它们能呈递给宿主的免疫应答一个变化的且有时是不可见的靶，在这种情况下，正常的调控机制失效，并常常是以免疫损害取代了免疫。这反过来频繁地导致宿主关闭其无效的且常为抗增殖力的免疫应答，故而导致总体病理性改变和免疫抑制。寄生虫蠕虫的结构和抗原性变化反映在其诱发的特导性免疫应答的异质性上。寄生的蠕虫在其寄居于脊椎动物宿主的过程中通过伪装和脱落其表面抗原及通过改变其抗原来逃避免疫系统。这种伪装、脱落和改变表面抗原的能力是至今生产抗蠕虫感染的有效疫苗之困难所在的主要原因。J.H.L.Playfair等人(The Lancet 335 1990，1263—1266)提供了用于治疗寄生虫性疾病之现代疫苗的综述，而有关宿主对寄生性蠕虫之免疫应答性质的更笼统的讨论可见于S.Lloyd and E.J.L.Soulsby in″Parasitology in FocusFacts andTrends″，Ed.H.Mehlhorn，Springer—Verlag，1988，P619—650。如Playfair等人的综述性文章以及如上所述，因为现存的蠕虫控制措施花费大且难以大规模实施，故而迫切需要一种能减少宿主群蠕虫感染的强度及流行的疫苗。在本专利技术之前，基于上述在生产甚至是抗特定蠕虫种类的有效抗蠕虫疫苗的过程中碰到的困难，人们认为一种抗原单独不可能赋予针对广泛蠕虫感染之足够的保护作用。由蠕虫所引出的医学和科学挑战的综合概况可参见A.A.F Mah-mond，Science 246(1989)1015—1021，此外还可参见“Para-sites，Escape from Immunity to”，by F.E.G.Cox，in the Encyclo-pedia.of Immunoloy，eds.I.M.Roitt and P.J.Delves，Aca-demic Press 1992)。专利技术概述本专利技术提供了保护脊椎动物免受蠕虫感染的化合物，该化合物包括与一种免疫刺激性载体共价偶联的透明质酸酶。在优选形式中，本专利技术的化合物是以疫苗形式施用于脊椎动物，而其中被透明质酸酶共价偶联的免疫刺激性载体包括亚乙基哌嗪N-氧化物和N-乙酰亚乙基哌嗪鎓溴化物的共聚物(下文称为“Synpol”)。本专利技术部分是基于发现幼蠕虫能产生透明质酸酶以使之穿透其感染的宿主生物机体中的组织屏障，实际上，本专利技术能够诱发针对蠕虫产生的透明质酸酶的免疫应答，籍此显著削弱(如果不是消除的话)蠕虫穿透组织屏障并得以感染动物的能力。本专利技术的另一方面提供了保护脊椎动物免受蠕虫感染的方法，包括给脊椎动物施用治疗有效量的化合物，该化合物包括与免疫刺激性载体(优选Synpol)共价偶联的透明质酸酶。在优选的形式中，所述化合物的疫苗形式施用，该疫苗包括与所述化合物混合的Synpol。本专利技术能治疗的脊椎动物的例子包括人、牛、绵羊、猪、狗、马、猫、山羊、水牛、骆驼科动物和家畜。本专利技术的另一方面是提供了包括将透明质酸酶与免疫刺激性载体在一定的时间和温度条件下反应以使透明质酸酶与所述免疫载体共价载体偶联的方法。可以相信本专利技术在保护脊椎动物免受蠕虫感染方面提供了多种优于现有技术的益处。本专利技术的化合物对由利用透明质酸酶而使其便于在宿主生物体内迁移的蠕虫感染提供了保护。据此，本专利技术的化合物对广谱的蠕虫种类有效。这相对于现有的疫苗常局限于保护宿主免受只是一种特定的蠕虫感染而言是一个明显的优势。本专利技术疫苗所提供的另一个好处在于其为强免疫原性。现有技术的抗蠕虫疫苗常常仅具较弱的免疫原性，并诱发不希望的副作用，如局部炎症、变态反应和发热。此外，现有技术的疫苗通常使用大分子载体蛋白质，后者能在接种的生物体内引起许多免疫病理性副作用。因为本专利技术的化合物能够诱发强免疫应答而不引起在现有技术抗蠕虫疫苗制剂中常见的副作用，所以本专利技术提供的化合物已克服了现有的抗蠕虫疫苗所有的上述及各种其它的缺点。而且，本专利技术的化合物未显示出对发育和受精的影响。本专利技术的疫苗能够诱发强免疫应答和对种种蠕虫感染提供广谱保护作用的特点提供了在现有的抗蠕虫疫苗中至今未显示的优点。附图的简要说明附图说明图1说明Synpol的通式。图2为如实施例1所述生产的Synpol的结构式。图3为如实施例2所述生产的Synpol的结构式。图4图示说明在注射本专利技术化合物后大鼠体重的改变。本专利技术的详细描本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：莱姆·V·佩丘夫，莱克希姆·M·卡哈伊托夫，莱夫斯汉I·阿托拉克哈诺夫，阿尔克地V·内克拉索夫，艾玛K·道格列娃，
申请(专利权)人：佩丘威克斯公司，
类型：发明
国别省市：