适于经眼给药的多肽药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种适于经眼给药的多肽药物组合物及其制备方法，所述组合物在其药学上可接受的载体或赋形剂中含有：ａ．具有全身性作用的多肽药物，ｂ．一种或多种增加多肽药物经眼吸收的吸收增强剂；本发明专利技术组合物与泪液基本上是等渗的。本发明专利技术还涉及将上述各组分分装在独立包装物中的眼用药剂盒。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物尤其是多肽药物的新的给药方法即经眼给药方法，本专利技术进一步涉及一种适于经眼给药的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有具有全身性作用的多肽药物(尤其是含有胰岛素)和一种或多种吸收增强剂，它有助于分子量较大的多肽药物的全身性吸收。对于药物治疗，传统上多采用口服或注射给药方法，然而有些药物，却不能简单地通过这些方法给药，例如许多药物特别是多肽类药物，在胃肠道易被消化酶破坏，因此不能口服，由于肠粘膜对亲水性药物的渗透性较低，所以许多药物难以由胃肠道吸收，这类药物必须通过非胃肠途径如注射给药。但是注射可引起疼痛，并且必需在无菌条件下进行，以预防爱滋病和其他疾病的传染，况且一些药物，如多肽药物例如胰岛素的皮下注射会有明显的个体，有吸收差异(Galloway，等人，Diabetes Care，4366-376(1981))，此外一些慢性病，如糖尿病需反复注射，这样会引起许多副作用，如疤痕、刺激性和局部肿块，患者经常不能保持严格的治疗疗程，进而导致一些并发症，如糖尿病性白内障和视网膜性疾患，往往多发生在那些不能完成医嘱治疗计划的糖尿病患者。药物也可采用滴鼻剂、鼻喷剂或吸入剂的方式通过鼻腔给药吸收，但药物达到鼻粘膜的量，以及最终吸收进入全身的量却比理想的少，研究人员已采用促吸收剂，以增加鼻粘膜的吸收(Hirai等人，International J.Pharmaeutic’s，9173-184(1981)；Monkhouse等人，Aust.J.Pharm.，48570-595(1967)；Moses等人，Proceedings of Land O′lake，86(1986))。但是采用这些方法很难使药物持续扩散，而且鼻腔给药的量也难以控制，医药学家们正试采用一个附有计量剂量的机械喷雾泵，以达到药物均衡的释放，可是这样投放的药物，在鼻中隔的分布参差不齐，并且很少分布在鼻侧壁上(Mygind等人，Rhinology，Vol X VI，78-88(1978)。其他给药方法有例如经口腔、阴道、直肠和气管给药，但由于人们的习惯和不方便，没有一种能被广泛接受。还有一种简单方便而又几乎没有痛苦的给药方法，这就是经眼给药。目前经眼给药一般是用来治疗眼睛本身的疾患，而不是为了减轻其它器官系统的疾患。眼睛有许多独一无二的解剖学上的特点，它受到血-眼屏障的物理性保护(Bito等人，Exp.Eye Res.Suppl.，229-243(1977)。角膜的中间层是亲水性的，并位于内皮和上皮两个类脂层中间，许多生物膜都具有方向相反的结构，即类脂层在中间，而两边的皮层是亲水性的，鼻泪管具有吸收性的粘膜，可吸收来自眼睛的泪液和其他物质，所以许多滴眼药，尤其是其中的小分子药物，可经由鼻泪管吸收，进入全身循环而很少进入眼睛本身。例如用于治疗眼疾的肾上腺素，当滴入眼睛时，大部分肾上腺素可经过鼻泪管及结膜吸收进入全身循环，而产生α和β类肾上腺素的副作用(McClune，Pro-drug as Novel Drug DeliverySystems ACS Symposium Series 14，Higuchi等人，Ed.，Amer.Chem.Soc，Washington DC，224-235，(1975)。对于某些特殊药物，例如，不能经口服给药的多肽药物，如果能经眼给药，那将必定是大有用途的。对此，本领域的研究人员进行过许多尝试，但一般都无效，如脑啡肽在兔子眼角膜的吸收已有研究，但几乎100％的脑啡肽存在于角膜上皮，由肽酶作用变成水解形式(Lee等人，J.Ocular Pharmacol 2235-352(1986))。Christie等人研究了胰岛素经兔眼的给药，经结膜吸收后会产生各种不同的作用(Christie等人，J.Clin.Invest.，10787-793(1931))。在下文本专利技术人进行的单独胰岛素给药的对照实验中，也将进一步证实，单独胰岛素经兔眼给药，虽然对血药浓度有些影响，但并不明显或显著，这样，Christie等人的给药方法就不能用于人，或者说当用于人时就不能产生有效的药理效果，这是因为当兔子体重与人相比时，按比例它的眼睛比人眼睛大得多，所以足够的药物可以通过兔的眼睛被吸收而产生一些全身性反应，换句说话，人的眼睛与人的体重相比是很小的，一般不能容纳能够产生所需效果所需的药液容量。否则为了避免使用大体积的药液，只能采用高浓度的药液，利用其高的渗透压差来增加药物吸收，但这样会破坏眼睛的表面张力，而引起不适当的眼睛刺激性。因此，需要一种能增强药物例如多肽药物经眼吸收的适用方法。本专利技术人经潜心研究，成功地发现了一种增加多肽药物经眼吸收的适用方法。本专利技术人发现了一组吸收增强剂，它能有效地增加多肽药物经眼(经鼻泪管和结膜)吸收进入全身性循环中，产生足够的血药浓度，进而发挥其全身性作用。这种给药方法简单方便，又没有痛苦，而且与静脉注射相比，药物血药浓度可以持续较长时间。另外通过眼睛给药，剂量可以控制得较好，因为药物通过鼻泪管和结膜吸收的量是相当的恒定。因此，本专利技术的第一方面涉及一种多肽经眼给药的新方法，该方法包括将治疗有效量的多肽药物与一种或多种有效量的吸收增强剂一起经眼给药。本专利技术另一方面涉及适于经眼给药的新的多肽药物组合物，该药物组合物在其药学上可接受的载体或赋形剂中含有全身性作用活性的多肽药物及一种或多种有效量的吸收增强剂。本专利技术组合物与泪液基本上等渗。本专利技术的另一方面涉及所述药物组合物的制备方法，包括将所述多肽药物与有效量的所述吸收增强剂和药学上可接受的载体或赋形剂一起混合。本专利技术的再一方面涉及多肽药物经眼给药的药物剂型，其中含有活性多肽和一种或多种吸收增强剂。本专利技术新的经眼给药方法中，多肽药物可以与吸收增强剂同时使用，即以混合物(或组合物)的形式使用；也可将吸收增强剂紧接在多肽药物给药之前或之后使用，这些给药方法均包括在本专利技术范围内。同时，本专利技术也涉及一种药剂盒，包括多个(至少两个)包装物，其中一个包装物含有多肽药物和任意含有药学上可接受的载体或赋形剂，另一个包装物含有吸收增强剂和任意含有药学上可接受的载体或赋形剂，以及任意的含有药学上可接受的载体或赋形剂的包装物，和任意的含有其它辅助性成分的包装物，这在下文将进一步叙述；这种药剂盒将本专利技术药物组合物的各组成成分分装在独立的包装物中，在使用时可顺序依次给药，或者临时混合使用。本专利技术中，“全身性作用的多肽”是指经眼给药后，经过全身性循环，作用于远离眼睛部位的多肽及多肽类药物，在作用时间内，应维持它的生物活性。“多肽和多肽药物”是指任何通过肽键结合的多聚氨基酸(两个或更多)，包括蛋白质、寡肽、蛋白碎片、类似物、突变蛋白、融合蛋白等，也包括糖蛋白、脂蛋白、磷酸蛋白、金属蛋白、核蛋白以及偶合蛋白等。术语“吸收增强剂”是指一类可增加多肽药物经眼鼻泪管及结膜吸收，进入全身性循环的物质，具有代表性的吸收增强剂包括天然和合成的表面活性剂，如阳离子型、阴离子型和非离子型表面活性剂和两性表面活性剂、胆酸及其取代的衍生物(包括盐)、螯合剂、甾酸微素钠、及其衍生物，这些化合物下面将充分讨论。“多肽酶抑制剂”是指一种可以抑制多肽酶活性的化合物。本专利技术所述的组合物与“泪液基本上等渗”本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于经眼给药的药物多肽组合物，该药物组合物在其药学上可接受的载体或赋形剂中含有：ａ．具有全身性作用的多肽药物，ｂ．一种或多种增强多肽药物经眼吸收的吸收增强剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邱春亿，
申请(专利权)人：永光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]