含有孕酮、聚乙二醇及赋形剂的口服用新药物制造技术

一种口服给药用的药用组合物，其含有微粉化的孕酮，聚乙二醇，以及一种选自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、果胶和西黄蓍胶的赋形剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药用组合物，其为孕酮或孕酮和雌二醇的口服给药用剂量单位形式。孕酮是由哺乳动物卵巢分泌的一种甾类激素。其主要的生物学功能是为受精用子宫内膜及受精卵的着床作准备，并且维持妊娠。此外，如果没有受孕，孕酮则在子宫内膜的成熟过程中起着重要作用(子宫内膜在月经出血中脱落了其的上皮层)。月经期间妇女每天分泌的孕酮量是不同的。因此，在卵泡期每天分泌约1-2mg，其血清水平约为0.1-1.5ng/ml。在黄体期每天分泌约10-20mg，其血清水平约为5.7-28.1ng/ml。妊娠晚期时，每天分泌的孕酮量可达几百mg。妇女孕酮的缺乏可导致功能障碍性子宫出血、经闭、子宫内膜增生和癌、经前紧张及子宫内膜炎。因此，解决有关孕酮缺乏问题最明显的方法似乎是给予孕酮。但是，当口服给药时，通常发现非微粉化的孕酮具有低的生物利用度。这一事实连同孕酮极高的肝脏首过代谢使孕酮的口服用药至今产生疑问。直肠或阴道栓可提供中度水平的孕酮，但是许多妇女感觉不良。孕酮也可通过肌内注射给药。但是，除了疼痛以外，这种给药途径不方便，因为其不适用于患者的自我护理。作为孕酮的代用品，已将许多合成的孕激素用于激素替代疗法而治疗由孕酮缺乏导致的病症以及用于口服避孕药。根据其的吸收及排泄，可以使这些合成药物具备所需的性质。尽管一些这种药物的生物作用非常类似于孕酮的生物作用，但是它们是不等同的，并且已确认了其的不良反应。因此，某些合成促孕药物具有雄激素样作用，其有长期男性化的危险及胎儿男性化的危险(在怀孕时接受治疗)。其它衍生物具有长期的雌激素样作用。与孕酮相反，一些合成的促孕药物没有抗雌激样作用、抗醛固酮作用或抗排卵作用。美国专利5,116,619和5,084,277(Greco等人)分别描述了阴道孕酮片及制造该片的方法。所述专利技术的目的之一是提供一种延长生物利用度的阴道片。其中，提到了阴道片的最佳崩解时间与用于口服剂量形式的更常规的理论及实际方法极为不同。其中最重要的一点是崩解剂的选择。口腔及阴道中所需的不同方法主要取决于该两部位的潮湿程度。如果将适用于口服用片剂中大量的“高级崩解剂”用于阴道片，在插入阴道后其可能形成的海绵状团。稍少量的高级崩解剂会在片剂周围形成一种胶状鞘。在两种情况下，生物利用度降低。阴道片的这些问题可以通过使用淀粉崩解剂而得到解决。根据Greco等人专利，阴道片最佳的组成是含有约7％的玉米淀粉。该专利没有公开口服给药后淀粉是否会对孕酮的生物利用度产生有利影响。美国专利4,196,188(Besins)公开了一种孕酮的口服给药形式，其以一种含有油性赋形剂的软明胶胶囊形式给药。将以一种十分特殊方式结晶及研磨的微粉化孕酮用于胶囊的制备。其公开了这种微粉化的孕酮不适于生产挤压形的剂量形式，如片剂，因为成片过程以一种不利的方式影响粒径分布。英国专利申请2,091,552(Carnrick)公开了一种与适当药用载体(新戊酸胆甾醇酯)结合的单位剂量的孕酮。其没有给出组合物更多的细节。本专利技术的一个目的是提供一种口服孕酮的剂量单位形式的药用组合物，该组合物具有良好的生物利用度。本专利技术的另一个目的是提供一种口服孕酮的剂量单位形式的药用组合物，其适用于治疗孕酮缺乏病症。本专利技术的另一个目的是提供一种口服孕酮的剂量单位形式的药用组合物，该剂量单位含有孕酮和雌二醇。本专利技术的另一个目的是提供一种孕酮口服给药用的药用组合物，其中孕酮的重量占总片重的高百分数。本专利技术的另一目的是提供一种口服给药用孕酮的药用组合物的制备方法，该药用组合物也可选择性含有雌二醇，并且含有提高生物利用度的孕酮。令人吃惊地发现聚乙二醇与一种选自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、果胶和西黄蓍胶的赋形剂一起可以对口服给药剂量单位中孕酮的生物利用度产生有利影响。因此，在最广泛的方面，本专利技术涉及一种口服给药用剂量单位形式的药用组合物，该组合物含有孕酮和聚乙二醇以及一种选自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、果胶和西黄蓍胶的赋形剂。根据本专利技术一个优选的实例，剂量单位中含有的孕酮是微粉化的。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物另外含有雌二醇。根据本专利技术另一个优选的实例，每一剂量单位中含有的孕酮量在约10mg至约500mg的范围内，更优选的约20mg至约300mg，最优选约50mg至约225mg。根据本专利技术另一个优选的实例，每一剂量单位中含有的雌二醇量在约0.1mg至约5.0mg的范围内，更优选约0.4mg至约2.0mg。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物含有平均分子量范围在约1000到10,000的聚乙二醇。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物含有平均分子量约为6000的聚乙二醇。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉是玉米淀粉。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉是马铃薯淀粉。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉是大米淀粉。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉是大麦淀粉。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉是木薯淀粉。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物含有一种改性淀粉。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉成分是直链形式。根据本专利技术另一个优选的实例，该组合物中的淀粉成分是支链形式。根据本专利技术另一个优选的实例，剂量单位中所含的淀粉量为约5％至75％(重量)，更优选约15％至约50％(重量)，最优选约21％至约30％重量的剂量单位。根据本专利技术另一个优选的实例，剂量单位中所含的孕酮量至少为约25％，更优选至少33％总重的剂量单位。根据本专利技术另一个优选的实例，所提供的组合物是一种含有一定量孕酮或孕酮及雌二醇的剂量单位形式，其中所述用量可满足受治疗患者的全天需求或者每次需求，如全天需求量的1/2或1/3。最优选的是含有全天需求量的剂量单位。孕酮能以两种等生理活性的结晶变体存在，两者易于互变。如本文所描述，孕酮包含两种形式。在许多参考文献中，孕酮是指“天然孕酮”。本专利技术中，所述孕酮包含各种来源的孕酮，其可从生物物质、合成体及半合成体分离。孕酮也指孕甾-4-烯-3，20-二酮。用于本专利技术组合物中的孕酮是微粉化的。优选至少约90％的颗粒直径小于15μm，至少50％的颗粒直径小于10μm，至少10％的颗粒直径小于5μm。如本文所述，雌二醇表示17β-雌二醇，也是指顺式雌二醇或雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。聚乙二醇(PEG′S)是通式为H(OCH2GH2)nOH(其中n大于或等于4)的液态或固态聚合物。一般地，用表示平均分子量的数字来代表每个PEG。淀粉通常在片剂中用作赋形剂。其一般是作为粘合剂或崩解剂。本专利技术者认为，通过使药用组合物中含有淀粉而解决口服药物的生物利用度提高问题是崭新的，并且是令人吃惊的。玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、大麦淀粉和木薯淀粉是本专利技术中所使用的淀粉实例。大多数淀粉含有两种不同类型的D-吡喃型葡萄糖聚合物，直链淀粉和支链淀粉。直链淀粉主要是α-D-吡喃型葡萄糖基单元的线型聚合物((1→4)连接)。支链淀粉是a-D-吡喃型葡萄糖基单元的高度分支的聚合体(在分支点含有1→4连接及1→6连接)。在本专利技术中，当淀粉指的是一种普通方式时，优选直链淀粉和支链淀粉也包括在此定义中。一些用于药用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·S·格拉姆，A·詹森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：