式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐和所有各自的立体异构体或顺／反－异构体和／或这些异构体的混合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ表下述基团之一： －Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＮＲ↓［４］－ －Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＮＲ↓［４］－Ｃ↓［ｐ］Ｈ↓［２ｐ］－ＮＲ↓［４］′－ －ＮＲ↓［４］－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＮＲ↓［４］′ ＊＊＊ Ｒ↓［１］为Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、Ｒ′－ＳＯ↓［２］－或Ｒ′－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－（Ｒ′为Ｃ↓［１－５］烷基、卤素－或苯基－取代的Ｃ↓［１－５］烷基；其中苯基基团可以含有多达三个选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基）。 Ｒ↓［２］为下式基团： ＊＊＊ （Ⅱ） ＊＊＊ （Ⅲ） ＊＊＊ （Ⅳ） ＊＊＊ （Ⅴ） ＊＊＊ （Ⅵ） ＊＊＊ （Ⅶ） ＊＊＊ （Ⅷ） ＊＊＊ （Ⅸ） ＊＊＊ （Ⅹ） ＊＊＊ （Ⅺ） ＊＊＊ （Ⅻ） ＊＊＊ （ⅩⅢ） ＊＊＊ （ⅩⅣ） 其中 Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４］′可以是相同或不同的，且为氢、Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４］′还可以是苯基、苄基或Ｃ↓［３－７］环烷基； Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以是相同或不同的，且为氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素； Ｒ↓［７］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、苄基或苄氧基； Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］可以是相同或不同的，且为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或卤素； Ｒ↓［１０］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，该烷基还可以被苯基或者甲基－、甲氧基－或卤素－取代的苯基取代； Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］可以是相同或不同的，且为氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１３］、１－吡咯烷基、１－吡唑啉基、１－咪唑烷基、１－哌啶基、１－哌嗪基或氨基甲酰基、并且Ｒ↓［１１］也可以为稠合到这类环系上的苯环，至多可以有三个选自甲基、甲氧基、卤素ＣＦ↓［３］和ＣＮ的取代基； Ｒ↓［１３］为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基，该烷基还可以被苯基、苯氧基或苄氧基取代；和 Ｅ和Ｇ可以是相同或不同的，且为Ｎ或ＣＨ， ｍ为２、３、４、５或６， ｎ为０或１，以及 ｐ为２、３或４。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是新的苯甲酰胍衍生物及其制备方法和它们在制备药物组合物中的应用。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物及其酸加成盐 其中A代表下述基团之一，该基团是通过氮原子连接在苯甲酰胍系上的-CmH2m-NR4--CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′--NR4-CmH2m-NR4′ R1为F、Cl、CF3、R′-SO2-或R′-NH-SO2-(R′为C1-5烷基、卤素-或苯基-取代的C1-5烷基；其中苯基基团可以含有多达三个选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基)，R2为下式的基团 其中R3、R4、和R4′可以是相同或不同的，且为氢、C1-4烷基，或者R4和R4′还可以是苯基、苄基和C3-7环烷基；R5和R6可以是相同或不同的，且为氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素；R7为氢、C1-4烷基、苄基或苄氧基；R8和R9可以是相同或不同的，且为氢、C1-4烷基、苯基或卤素；R10为氢或C1-6烷基，该烷基还可以被苯基或者甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基取代；R11和R12可以是相同或不同的，且为氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基或氨基甲酰基，并且R11也可以为稠合到这类环系上的苯环，至多可以有三个选自甲基、甲氧基、卤素CF3和CN的取代基；R13为氢、卤素、C1-4烷基，该烷基还可以被苯基、苯氧基或苄氧基取代；和E和G可以是相同或不同的，且为N或CH，m为2、3、4、5或6，n为0或1，以及p为2、3或4。上述定义的烷基、烯基、炔基、亚烷基可以是直链或支链的，低级基团具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子，尤其更优选具有1或2个碳原子。在卤素中，氟、氯和溴，特别是氟和氯是优选的。优选的不饱和烃基团是烯丙基和炔丙基。字母m优选2、3和4，而p优选为2或3。当新的化合物可以以不同的立体异构体或顺/反异构体形式存在时，上述式代表的是纯的形式和它们的混合物。本专利技术包括所有的立体异构体和顺/反异构体，无论是旋光纯的或是它们的混合物。基团R2-A-通常具有如下代表的结构 并且，如果A是通过氮原子连接到基团R2上的话，通常基团A存在时，其中来自R2的键开始于一个碳原子，如在(II′)、(III′)和(IV′)中一样。新的化合物可以通过各种方法获得，这些方法包括了本专利技术的另一特征。所说的这些方法包括本身是已知的各种方法。本专利技术方法的实例是a)使下式化合物 与下式胺反应R2-A-H(XVII)其中R1和R2同前定义；b)为了制备式(I)中R2为式II、III或IV基团的那些化合物，用基团R2上的另一个氮原子也能构成连接，例如通过使下列通式 的胺与前文所述的下列通式 的喹唑啉衍生物反应能够制备R2为II的化合物，其中A′为基团A，通过氮原子连接到R2上，如在II′、III′或IV′中一样，和R1如前文定义。c，使下式化合物 与胍反应，其中R为低级烷基或苄基，R1、R2和A的定义如前文。在上述(a)的反应中，该反应通常是在高温和下列溶剂条件下进行的极性溶剂或溶剂混合物，如果可能为无水溶剂，特别是二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并优选有碱存在，如三乙基胺，N-甲基哌啶或吡啶。在上述(C)的反应中，该反应不限于其中R的定义如前文的酯，本
熟练人员能方便地用易制备的酯，如甲酯或乙酯、或一种可制备醇的酯，只要当醇形成时不会影响反应或不产生问题。优选在该酯基中也含有的醇作为反应溶剂，例如通过式XX的甲酯在甲醇中在其沸点温度下进行反应。此方法特别适宜制备本专利技术的化合物。当式(I)化合物能产生立体异构体或其它异构体时，使用相应的起始原料。另外，制备过程中可能形成的任何混合物可以被分离成它们的组分。那些不是已知的起始原料也能通过常规方法得到。例如，如果用相应的酯代替式XVI或XVIII的N-脒基-甲酰胺，则得到式XX的起始原料。式I化合物能用作药物组合物的活性物质，或可用作制备这些活性物质的中间产品。其中，该新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-的交换。本专利技术活性物质能用作抗高血压药、粘液溶解剂、利尿剂和癌抑制剂；它们也能用于治疗与局部缺血(例如心、大脑、胃肠、肺和肾的局部缺血，肝的局部缺血，或骨骼肌系统的局部缺血)有关的疾病。相应的疾病包括如冠心病，心绞痛，肺循环中的栓塞，急性或慢性肾衰竭，慢性肾机能不全，脑梗塞(例如，已经疏通血管阻塞以后，血液连同t-PA、链球菌激酶、尿激酶等通过脑区再循环后)、在脑中急性和慢性血液流通障碍。在局部缺血的心脏再灌注中(例如心绞痛或脑梗塞发病后)对已受影响区域的心肌细胞可产生不可逆的损坏。本专利技术化合物尤其可以用于这类病例以保护心脏。该新化合物的特征在于它们极小的副作用，特别值得注意的是实质上不存在α1和/或α2效应。关于局部缺血的应用领域还包括防止发生与移植术有关的移植损伤(例如在移植器官植入期间和植入以后对其进行保护)。活性物质可以常规剂型给药，如普通片剂或包衣片、胶囊、颗粒、注射液或、可能的话，鼻腔给药制品，活性物质每单位剂量范围通常为1至200mg，优选20至100mg。含有本专利技术化合物药物组合物连同生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂构成本专利技术的另一个特征。这些药物形式可以用已知方法制备，并通过下列非限制性实例加以说明。药物实例1、片剂(组合物)实施例化合物 40.0mg谷物淀粉 144.0mg磷酸氢钙 115.0mg硬脂酸镁1.0mg300.0mg2、明胶胶囊胶囊的含量组成为50.0mg的本专利技术化合物和150.0mg的谷物淀粉。下列合成的实施例解释了本专利技术。以下各表列出了衍生于下式(Ia) 的化合物。实施例1N--N′-苯基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷-盐酸化物 (a)在80℃，使11.65g N--N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷(40mmol)，99g4-氯-3-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯(40mmol)和6.1ml三乙基胺在55ml二甲基亚砜中反应2小时。冷却后，加入90ml水，沉淀出该反应产物，并通过抽吸过滤收集该反应产物，此产物不用进一步纯化直接供下一步使用。得到14.7g固体物质。(b)将由(a)得到的14.7g酯悬浮于200ml二甲基甲酰胺中，使其与11.9g盐酸胍的过滤胍溶液、90ml甲醇和2.9g钠反应，并搅拌30分钟，同时回流(100℃的油浴)，此期间蒸馏掉甲醇。将反应混合物浓缩至残渣，在硅胶上用乙酸乙酯70/异丙醇30/二甲基甲酰胺10/氨5纯化。将得到的产物溶解在丙酮/二甲基甲酰胺中，并使其转化为二盐酸化物，产量16.2g，MP(熔点)＞250℃。实施例2N--N′-苯基]-N，N′-哌嗪-二氢氯化物 a)使5.8g(19.44mmol)4-哌嗪基-3-甲基-磺酰基-苯甲酸甲酯、4.65g(19.44mmol)1-氨基-3-氯-6，7-二甲氧喹唑啉和2.02g(20mmol)三乙基胺在115ml正戊醇中回流1.5hr(小时)，使其冷却至室温后，产物结晶出来并通过抽吸过滤收集产物(6.37g)。b)将2.06g经步骤a得到的酯加到从20mmol氢化钠40ml二甲基甲酰胺中的和1.91g(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：奥托·鲁斯，乔格·斯佩克，沃尔特·洛赛尔，迪特里希·阿恩特斯，沃尔夫迪特里希·贝龙特尔，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：
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