用于绝经前后妇女激素代替疗法中的孕甾醇拮抗剂与具有部分紧张作用的抗雌激素的结合体制造技术

至少一种具有孕甾醇拮抗作用的化合物，以及至少一种同时具有部分紧张作用和抗雌激素作用的化合物在绝经前后妇女激素代替疗法的药剂生产中的应用。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及至少一种具有孕甾醇拮抗作用的化合物以及至少一种同时具有部分紧张作用和抗雌激素作用的化合物在绝经前后妇女激素代替疗法的药剂生产中的应用。在进入绝经期(更年期阶段)的时候，由于激素生成的改变，妇女就会出现所谓更年期的多种症状。由于雌激素生成减少，同时患骨质疏松(骨骼结构保持完整的同时骨组织减少，这是由于骨降解增加和/或骨生成减少)的风险增加；并且，患心肌梗塞的比率较绝经前的妇女高得多，同时又注意到，其它心血管疾病的高发率也是由于雌激素生成减少引起的。采用雌激素或雌激素/促孕激素结合体的激素代替疗法(激素替换疗法＝HRT)是目前治疗有关更年期多种症状的一般性方法(Ernster VL et al.(1988)Benefits and Risks of Menopausal Estrogenand/or Progestin Hormone Use；Prev.Med.17201-223)。雌激素对心血管系统、骨组织(降低患骨质疏松的风险)、中枢神经系统(避免所谓的“热潮红”)具有保护作用。但是另一方面，在激素代替疗法中长期使用雌激素会导致患子宫内膜癌的风险增加。(Ernster VL et al.(1988)Benefits and Risks of Menopausal Estrogenand/or Progestin Hormone Use；Prev.Med.17201-223)。在激素代替疗法中同时使用促孕激素可以抑制雌激素对子宫内膜的刺激效应(Gibbson WE，1986，Biochemical and Histologic Ef-fects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometriumof Postmenopausal Women；Am.J.Obstet.Gynecol15446-61)；但是，当采用雌激素和促孕激素的结合疗法时，雌激素成分中关于血脂的保护性效应至少被减弱了(Lobo R.(1992)The Role of Pro-gestins in Hormone Replacement Therapy；Am.J.Obstet.Gynecol.1661997-2004).此外，由于与口服避孕剂相比减少了激素的用量，因此在雌激素/促孕激素治疗中出现了令人讨厌的周期内的月经出血(Hillard TCet al.(1992)Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen TherapyEffects of Medroxyprogesterone Acetate andNorethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histo-logic Diagnosis；A.J.Obstet.Gynecol.1671-7)。最后，近期更多的发现显示出一些促孕激素增加了患乳腺癌的风险。(Staffa JA et al.(1992)Progestins and Breast CancerAnEpidemiologic Review；57473-491)；King RJB(1991)A Discus-sion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Car-cinogenesis；J.Ster.Biochem.Molec.Bio.398111-8118)。总之，这类片断显示出在治疗与更年期有关的症状时，已知的雌激素单一疗法和雌激素/促孕激素结合疗法一样，不能提供任何令人满意的结果。最近，提出了“真正的”抗雌激素在激素替换疗法(HRT)的药剂生产中的应用(EP-A-O 178 862)。根据EP-A-O 178 862的“真正的”雌激素是那些具有一种受体传递效应，同时也有一部分雌激素(紧张性)作用的抗雌激素，例如，它莫昔芬，nafoxiden，MER-25。这种含有具有部分雌激素作用的“真正的”抗雌激素的药剂有一个弊端，是由于它对子宫内膜的长期的雌激素刺激，就象使用雌激素一样，存在着患子宫内膜癌的高风险。(Fornander T.et al.(1989)Adjuvant Tamoxifen in Early Breast CancerOccurence of New Pri-mary Cancers；Lancet 21117-119)。另一方面，值得注意的是它莫昔芬的部分雌激素作用对骨骼的积极的效果在妇女中，它莫昔芬似乎能部分地阻止骨物质的降解。(Love RR et al.(1992)Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Den-sity in Postmenopausal Women With Breast Cancer；N.Engl.J.Med.26852-856)。此外，对它莫昔花的研究表明，应用它治疗绝经后妇女的乳腺癌时，它的抗雌激素成分具有抑制生长的作用(Buckley MMT et al.(1989)；TamoxifenA Reappraisal of its Pharmacodynamic andPharmacokinetic Properties and Therapeutic Use；Drugs 37451-490)。相应地，在激素代替疗法中必须长时间使用一种具有部分紧张作用的抗雌激素让人感到焦虑，这是由于它对子宫内膜的刺激能促进子宫内膜癌的形成。因此，本专利技术的目的就是为激素代替疗法提供一种药剂。在长期应用具有部分紧张作用(刺激子宫内膜)的抗雌激素单独治疗的情况下，这种药剂能够阻止一些讨厌的作用，但同时又保留了对骨骼、心血管(建立在紧张作用的基础上)、乳房(拮抗作用)的保护效应不受影响，甚至加强了这种保护效应。本专利技术已达到了这个目的，即通过使用至少一种有孕甾醇拮抗作用的化合物以及至少一种同时也具有部分紧张作用和抗雌激素作用的化合物来生产这种药剂。已经发现根据本专利技术生产的药剂，其中具有孕甾醇拮抗作用的成分能够抑制由抗雌激素的部分雌激素作用引起的子宫内的多种改变(刺激子宫肌层与子宫内膜)。但是，令人惊奇的是，这种药剂仍然保留了激素替换疗法十分需要的其他效应(例如在骨骼方面和心血管方面)。特别指出，根据本专利技术生产的药剂带来了有利的作用。这大概是因为竞争性孕甾醇拮抗剂PA的抗增生效应(Wolf JP et al.(1989)Noncompetitive Antiestrogenic Effect of Ru 486 in Blockingthe Estrogen-Stimulated Luteinizing Hormone Surge and the Prolif-erative Action of Estradiol on Endometrium in Castrate Monkeys；Fertil.521055-1060；Chwalisz K et al.(1992)Evaluation of theAntiproliferative Actions of 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·奇瓦利兹，K·斯托克曼，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：