喹唑啉衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及下式的一些４－（取代苯氨基）喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐， 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ｍ和ｎ如说明书定义。式Ⅰ化合物、其前药和其药学上可接受的盐用于治疗过度增生疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4-(取代的苯氨基)喹唑啉衍生物，该衍生物用于治疗哺乳动物细胞过度增生疾病，例如癌症。目前治疗癌症的方法有很多是用能抑制DNA合成的化合物。通常这些化合物对细胞是有毒的，但它们的毒性能作用于快速分裂的肿瘤细胞从而达到目的。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究用不是通过抑制DNA合成机理的抗癌剂的另一种途径。已知由于DNA的一部分转化成致癌基因(也就是在活化时能导致恶性肿瘤细胞形成的基因)，可使细胞变成癌细胞。许多致癌基因编码蛋白是畸变的酪氨酸激酶，能引起细胞转化。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度示性也可引起增生性疾病，有时会引起恶性表型。受体酪氨酸激酶是大型的酶，对生长因子来说它们能跨过细胞膜并且具有细胞外结合的结构区，因此而影响细胞的增生，所述生长因子如表皮生长因子、横跨膜的结构区和对蛋白质上的磷酸酯特异酪氨酸残基作为激酶功能的细胞内部分。已知这些激酶在人的常见癌症中常常会畸变地示性，所述癌症如乳癌，胃肠癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病、以及卵巢、支气管和胰腺的癌症。现已表明，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人体癌症如脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、乳房、头和颈、食管、妇科的甲状腺的癌症中是突变的和/或过度示性的。因此，人们也认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如一种酪氨酸激酶抑制剂erbstat-in，能选择性地减弱植入了表示表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EG-FR)的人体乳癌的痴愚裸鼠的生长，但对不表示EGF受体的其它癌的生长不受影响。已经指出很多其它化合物，如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性能。最近有五篇欧洲专利公开EP 556 226 A1、EP 602 851A1、EP 635 507 A1、EP 635 489 A1和EP 520 722 A1公开了某些喹唑啉衍生物具有由酪氨酸激酶抑制性质引起的抗癌性能。PCT公开WO 92/20642也公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的二-单或双环的芳基和杂芳基化合物。虽然上述抗癌化合物对本领域作出了很大贡献，但为改进抗癌药物，本领域仍在继续进行研究。本专利技术是关于下式4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐和其前药。 其中m是1，2或3，每个R1独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、(R6)2N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W选自单键、O、S和NH；或每个R1独立的选自氰基-(C1-C4)-烷基和R9，其中R9选自基团R5、R5O、(R6)2N、R7C(＝O)、R5ONH、A和R5Y；其中R5是(C1-C4)烷基；R6是氢或R5，其中这些R5可相同或不同；R7是R5、R5O或(R6)2N；A选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基和4-R6-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C1-C4)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基(phenylsulfanyl)、(C2-C4)链烯基、(R6)2N-羰基-(C1-C4)烷基；和Y选自S、SO、SO2；(R6)2N的烷基部分可由卤素或R9取代或不取代，其中R9如上文定义，R5和R5O中的烷基部分可由卤素、R6O或R9取代或不取代，其中R9和R6如上文定义，和所得到的基团可由卤素或R9取代或不取代，条件是氮、氧、硫和其他杂原子不能连接于同一碳原子，和不能有三个以上的R9单元构成R1；或每个R1独立的选自R5-磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R10-(C2-C4)链烷酰氨基，其中R10选自卤素、R6O、(C2-C4)链烷酰氧基、R7C(＝O)和(R6)2N；以及R1中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯基硫烷基可带或不带一个或二个卤素、(C1-C4)烷基、氰基、甲磺酰基或(C1-C4)烷氧基取代基；或任何两个R1与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的；R2选自氢和取代或不取代的(C1-C6)烷基；n是1或2，和或每个R3独立的选自氢、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的氨基、卤素、羟基、取代或不取代的羟基；R4是叠氮基或R11-乙炔基，其中R11选自氢、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R5O、R5NH和(R5)2N。更具体的本专利技术涉及式I化合物，其中m，n，R1，R2和R3如上文定义，R2是氢和R4是R11-乙炔基，其中R11选自氢、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R5O、R5NH和(R5)2N，或R4是叠氮基。本专利技术还涉及式I化合物，其中n如上文定义，m是1或2，每个R1独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、氨基甲酰基、脲基；由卤素、R6O、HOC(＝O)、(R6)2NC(＝O)、A和(R6)2N取代或不取代的R5；R12O，其中R12是HK和K是(C1-C4)烷基由卤素、R6O、(C2-C4)链烷酰氧基、HOC(＝O)、A和(R6)2N、R6OKO，R6OKNH，CN和苯基取代或不取代；R5NH由卤素、(C2-C4)链烷酰氧基、R6O、R7C(＝O)、(R6)2N、A、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CN取代或不取代；R6NHC(＝O)、R5ONH、R5S、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、卤代-(C2-C4)链烷酰氨基、羟基-(C2-C4)链烷酰氨基、(C2-C4)链烷酰氧基-(C2-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)链烷酰氨基、羧基-(C2-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)烷氧羰基-(C2-C4)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(C2-C4)链烷酰氨基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基-(C2-C4)链烷酰氨基、N，N-二氨基甲酰基-(C2-C4)链烷酰氨基、氨基-(C2-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C4)链烷酰氨基、二氨基-(C2-C4)链烷酰氨基，以及R1中所述的苯基或苯氧基或苯胺基取代基可带或不带一个或二个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代基；或任何两个R1与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的；每个R3独立的选自氢、甲基、乙基、氨基、卤素和羟基；R4是R11-乙炔基，其中R11是氢。更具体的本专利技术涉及式I化合物，其中m，n，R1，R2和R3如上文定义，每个R1独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、硝基、氨基甲酰基、脲基、由卤素、R6O、HOC(＝O)、H2NC(＝O)取代或不取代的R5；由卤素、R6O、(C2-C4)链烷酰氧基、HOC(＝O)、(R6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其药学上可接受的盐和其前药＊＊＊ Ⅰ其中ｍ是１，２，或３，每个Ｒ↑［１］独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、（Ｒ↑［６］ ）↓［２］Ｎ－羰基，和苯基－Ｗ－烷基，其中Ｗ选自单键、Ｏ、Ｓ和ＮＨ；或每个Ｒ↑［１］独立的选自氰基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基和Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［９］选自基团Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５］Ｏ、（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ、Ｒ↑［７］Ｃ（＝ ０）、Ｒ↑［５］ＯＮＨ、Ａ和Ｒ↑［５］Ｙ；其中Ｒ↑［５］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［６］是氢或Ｒ↑［５］，其中这些Ｒ↑［５］可相同或不同；Ｒ↑［７］是Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５］Ｏ或（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ；Ａ选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基和４－Ｒ↑［６］－哌嗪－１－基、咪唑－１－基、４－吡啶酮－１－基、羧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链烯基、（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ－羰基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；和Ｙ选自Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］；（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ的烷基部分可由卤素或Ｒ↑［９］取代或不取代，其中Ｒ↑［９］如上文定义，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５］Ｏ中的烷基部分可由卤素、Ｒ↑［６］Ｏ或Ｒ↑［９］取代或不取代，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［６］如上文定义，和所得到的基团可由卤素或Ｒ↑［９］取代或不取代，条件是氮、氧、硫和其他杂原子不能连接于同一碳原子，和不能有三个以上的Ｒ↑［９］单元可构成Ｒ↑［１］；或每个Ｒ↑［１］独立的选自Ｒ↑［５］－磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４ ］）烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、３－苯基脲基、２－氧代吡咯烷－１－基、２，５－二氧代吡咯烷－１－基，和Ｒ↑［１０］－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链烷酰氨基，其中Ｒ↑［１０］选自卤素、Ｒ↑［６］Ｏ、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链烷酰氧基、Ｒ↑［７］Ｃ（＝０）和（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ；以及Ｒ↑［１］中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯硫烷基可带或不带一个或二个卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氰基、甲磺酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代基；或任何两个Ｒ↑［１］与和它们相连接的碳原子一起成为一个５－８元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯尼C施努尔，李D阿诺德，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]