短效的二氢吡啶类化合物及其制备方法和用途技术

通式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是独立地选自以下一组基团：氢，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是独立地选自直链或支链的低级（１－５个碳原子）烷基，并且包括所有的旋光异构体，条件是如果Ｒ↓［３］为甲基和Ｒ↓［４］为叔丁基，那么Ｒ↓［１］／Ｒ↓［２］不是氢／氢，氢／２′－三氟甲基，２′－氯／３′－氯，并且如果Ｒ↓［３］为甲基和Ｒ↓［１］／Ｒ↓［２］为氢／３′－硝基，那么Ｒ↓［４］不是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术范围本专利技术涉及新的、有效的、很短时起作用的、具有高度血管选择性的二氢吡啶类型的钙拮抗剂。本专利技术化合物在降低血压方面是很有效的，并且由于它们具有很短的持续作用的时间，因此在静脉给予本专利技术化合物之后，可以很有效地使血压得到调整。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及服用的合适药用组合物。此外，本专利技术也涉及应用本专利技术化合物于医疗。本专利技术背景在许多紧急临床情况下(例如在经历了心脏外科、脑外科、矫形外科或显微外科的大多数患者中)，控制血压是十分重要的。迅速和安全地降低血压到预定的水平并保持预先确定的时间，然后迅速地再使血压正常，在上述情况下通常是重要的。虽然为达到上述目的目前有一些药物可用于临床，但是它们之中没有一个真正能适合有效地控制血压。用于所述适应症的最普通的药物是硝普钠、硝酸甘油和尼卡地平。硝普钠是一个老的、有效的和很短效的化合物，在大多数国家它是具有适当作用的(即主要引起动脉扩张)唯一可买得到的药物。但是几个严重的副作用限制了它的应用。主要的缺点是具有氰化物中毒的危险。第二个缺点是它对患有冠状动脉疾病患者局部心肌血流的影响。硝酸甘油也是十分短效的；但是它的作用太低，以至于除非在很高剂量下否则它不能真正的有效，而很高剂量还会引起不希望的心脏输出的减弱。尼卡地平是二氢吡啶类型的钙拮抗剂，它具有高的血管选择性和高效，但是它的作用持续时间太长，该类型化合物通常是这种情况。因此，目前医学明显地需要经静脉给药的短效的、能控制的抗高血压药物。为此，本专利技术化合物是有用的。先有技术现在已有预防和治疗各种心血管疾病的二氢吡啶类型降压的钙拮抗剂(Opic LH.Clinical use of Calcium channel antagonistDruge.Kluwer Academic Publ.1990.ISBN 0-7923-0872-7)。该类研究中主要的推动力是发现安全高效的并具有长的作用持续时间的药物。但是，在研制短效的二氢吡啶类化合物方面没有成就。本专利技术的一些相同类型的化合物早先已有叙述(EP 0 474 129 A2；Tetrahedron Letters 32，5805-8(1991)；Tetrahedron Letters 33，7157-60(1992))。下面的化合物已有叙述；甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′-三氟甲基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-苯基-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基异丁酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丁酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丙酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基乙酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。上述化合物已被制备，以便于规范的长效二氢吡啶类纯对映体的合成，但以前文献没有叙述它们的医学用途。1，5-苯并硫氮杂类衍生物已有叙述(EP 0 416 479 A1)可作为短效的钙拮抗剂用以治疗有危险的心血管疾病的患者。本专利技术的叙述现已发现，具有通式I的1，4-二氢吡啶类用于静脉给药作为很短效的和血管选择性的抗高血压药是可行的， 其中R1和R2是独立地选自以下一组基团；氢，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，R3和R4是独立地选自直链或支链的低级(1-5个碳原子)烷基，并且包括所有的旋光异构体，条件是如果R3为甲基和R4为叔丁基，那么R1/R2不是氢/氢，氢/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3为甲基和R1/R2为氢/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基。本专利技术优选的化合物是；1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，6)异丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，本专利技术尤其优选的化合物是1)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，2)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，3)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯。制备方法本专利技术化合物可以按下述合成路线制备。然而，本专利技术不限于这些方法，本专利技术化合物还可以按已知的方法进行制备。方法A本专利技术式(I)化合物可以按常用的烷基化反应，从相应的合适取代的1，4-二氢吡啶单羧酸(II)与酰氧基氯代甲烷于碱存在下进行制备，合成路线如下， 其中R1-R4的定义同上，所用的碱是例如氢化钠、碳酸氢钠、三乙胺，和X为常用的离去基团如卤原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。溶剂可以应用极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺。方法B本专利技术式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(III)与氨基巴豆酸酯(IV)缩合制得，合成路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法C本专利技术式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(V)与氨基巴豆酸酯(VI)缩合制得，合成路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法D本专利技术式(I)化合物可以通过合适的苯甲醛(VIII)与合适的乙酰乙酸酯(VII)以及氨基巴豆酸酯(VI)反应制得，合成路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法E；本专利技术式(1)化合物可以通过合适的苯甲醛(VIII)与合适的乙酰乙酸酯(IX)以及氨基巴豆酸酯(IV)反应制得，合成路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法F本专利技术式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(III)与合适的乙酰乙酸酯(VII)于氨存在下反应制得，反应路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法G本专利技术式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(V)与合适的乙酰乙酸酯(IX)于氨存在下反应制得，反应路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法H本专利技术式(I)化合物可以通过合适的乙酰乙酸酯(VII)和(IX)与合适的苯甲醛(VIII)于氨存在下反应制得，反应路线如下， 其中R1-R4的定义同上。在A-H的各个方法中，可以将得到的化合物任选转变为旋光异构体。药用制剂式(1)化合物通常可以经注射给药。给药的剂型可以是-随时可以应用的液体溶液或供稀释应用的液体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·安德逊，M诺兰达，RC韦斯特隆，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：