顽发克星在治疗妇女非抑郁下丘脑性经闭中的应用制造技术

＊＊＊ Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ 本发明专利技术提供一种治疗非抑郁雌性哺乳动物下丘脑性经闭的方法，该方法包括对哺乳动物给有效剂量的具有Ⅰ式结构的羟环烷基苯乙胺化合物或其药学上可接受的盐。 其中Ａ具有Ⅱ式结构。其中： 虚线代表任意不饱和键； Ｒ↓［１］为氢或烷基； Ｒ↓［２］为烷基； Ｒ↓［４］为氢，烷基，甲酰基，或烷醇； Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别代表氢，羟基，烷基，烷氧基，烷酰氧基，氰基，硝基，烷硫基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，烷酰氨基，卤素，三氟甲基，或它们一起形成亚甲二氧基； Ｒ↓［７］为氢或烷基；且 ｎ为０，１，２，３或４。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及顽发克星(Venlafaxine)的一种新用途。更具体地讲，本专利技术包括一种治疗非抑郁雌性哺乳动物，特别是女性人类的非抑郁下丘脑性经闭(HA)的治疗方法。本专利技术的有效成分，(1-[2-(二甲基氨)-1-(4-甲氧基苯基)乙基}环己醇)，它的类似物或其治疗上可接受的盐，作为顽发克星已是公知的。这些成分已在美国专利U.S.No.4,535,186(Husbands等)中公开，且以前它都是作为抗抑郁药被报道的。美国专利U.S.No.4,535,186公开了顽发克星及其类似物的制备方法，本文引作参考。顽发克星已被证明为单胺神经递质吸收的强有力的阻断剂，这一机制不仅与已被临床证实的抗抑郁活性有关，而且还通过间接影响下丘脑-垂体-卵巢轴与生殖功能有关。由于它的新颖结构，顽发克星的作用机制不同于其他可获得的抗抑郁药，如三环类抗抑郁药去甲丙咪嗪，去甲替林，普罗替林，丙咪嗪，阿米替林，三甲丙咪嗪和多虑平，而且也不同于5-羟色胺再吸收抑制剂(SRIs)，例如，氟丙氧丙胺，珊特拉林和氟苯哌苯醚。已证实顽发克星的作用机制与其强烈的抑制单胺神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收有关。顽发克星对多巴胺的再吸收也有抑制作用，但作用较弱，它对单胺氧化酶没有抑制活性。O-去甲基顽发克星，顽发克星在人体内的主要代谢产物，显示出类似的药理模型。但是，可以预言，顽发克星抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)吸收的能力不仅对抑郁症有作用，而且通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)的神经递质对生殖功能也有影响。在下丘脑的促垂体区域富含生物胺(例如，去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA))，它们既可以作用在中枢神经系统(CNS)也可以作用在内分泌系统。垂体激素的合成和释放是由存在于此解剖区域的释放和抑制性激素控制的，这些释放和抑制性激素是由产生于下丘脑和较高级中枢然后输入并贮存于促垂体区域的神经递质5-HT，去甲肾上腺素，和多巴胺控制的。中枢神经递质的水平的改变可导致CNS的机能障碍，在某些情况下，对下丘脑-垂体-卵巢轴系统(HPO)产生的较强作用导致有生理缺陷的生殖功能。过量的中枢生物胺可引起脉搏频率的改变和促性腺激素释放激素(GnRH)分泌幅度异常。这些变化导致GnRH周期的破坏且由垂体受体脱敏引起的垂体向下调节导致黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌受损并因此导致性腺功能受损。另一方面，中枢生物胺的不足会导致GnRH合成和释放减少，但周期可以正常。对垂体的影响是受体数目的减少，导致LH和FSH的分泌受损，并因此导致性腺功能受损。这样，不管是神经递质(即，去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺)过量或不足都可以导致性腺功能受损。中枢神经系统CNS和内分泌系统有着不可分割的联系，所以精神治疗药总是对两个系统产生可检知的作用。但是，在下丘脑性经闭的情况下，可通过测量促性腺激素释放激素(GnRH)，LH，下丘脑激素本身，以及使用更客观的终点-恢复月经来测量下丘脑激素的直接作用。这样的测量方法可与区分于抑郁终点的有效的物理终点明显地区分开，因为它去除了抑郁产生的影响。这种建议的处理方法是为了治疗伴有或不伴有抑郁病的内分泌病而设计的。这种治疗的目的是为了恢复正常生殖功能。现有的治疗下丘脑性经闭的方法是使用博动方式的静脉滴注GnRH的方法，以及使用其它侵入性支持治疗方法，例如，注射人绒毛促性腺激素(HCG)。本专利技术提供口服制剂，不需要支持的辅助治疗或使用侵入性技术。下丘脑性经闭，也称继发性经闭，已知是由于中枢介导的神经内分泌应答作用于下丘脑-垂体-卵巢轴异常引起的病理性月经缺乏。这种月经暂停能导致许多现象的发生。包括严重的压力，精神异常或连续的如跑步运动员或芭蕾舞演员的高强度运动，或体重突然减轻(神经性食欲缺乏)等，但与抑郁无关。在所有来月经的妇女中约有5％会发生下丘脑性经闭，随着年龄的分布范围约为18岁(15％)到41岁以上(21％)，在22到29岁达到最大值52％。其特征在于促性腺激素低于正常水平且不能证明为病理性退隐出血。它的特征不是抑郁。已知有压力的事情会导致经闭，且这种现象会持续几个月到几年。停止排卵和月经的后遗症为不育症。这种异常一般通过用于对垂体肿瘤的存在进行特别观察的分离过程来诊断。下丘脑性经闭患者的人绒毛促性腺激素水平通常低于正常水平，而且通常在这种异常开始之前发生过需承受较大压力的事。所导致的后遗症如无排卵和经闭，这些现象的出现都可追溯到促性腺激素释放性激素(GnRH)节律异常。要恢复正常的节律和周期，可通过实施本专利技术，重新开始月经，排卵和生育能力。本专利技术的治疗方法，特别适用于妇女的非抑郁下丘脑性经闭，这些患者在其它方面如身体和精神上是正常的。本专利技术提供了一种治疗非抑郁哺乳动物特别是非抑郁女性人类的下丘脑性经闭的方法。本方法包括对哺乳动物给药，所给药物含有一种或几种选自具有下列通式结构的取代的苯乙胺化合物及其药学上可接受的盐。 其中A具有以下结构 其中虚线代表任意不饱和键；R1为氢或具有1-6个碳原子的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷基；R4为氢，具有1-6个碳原子的烷基，甲酰基，或具有2-7个碳原子的烷醇；R5和R6分别代表氢，羟基，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，个有2-7个碳原子的烷酰氧基，氰基，硝基，具有1-6个碳原子的烷硫基(alkglmercapto)，氨基，具有1-6个碳原子的烷氨基，其中每个烷基为具有1-6个碳原子的二烷基氨基，具有2-7个碳原子的烷酰氨基，卤素，三氟甲基，或它们一起形成亚甲二氧基；R7为氢或具有1-6碳原子的烷基；n为0，1，2，3，或4中的一个整数。优选的化合物及其药学上可接受的盐具有如下结构 其中A定义如上；R1为氢或具有1-3个碳原子的烷基；R2为具有1-3个碳原子的烷基；R4为氢，羟基，具有1-3个碳原子的烷氧基，氯，溴，三氟甲基或具有1-3个碳原子的烷基；R5为氢，羟基，具有1-3个碳原子的烷氧基，氯，溴，三氟甲基或具有1-3个碳原子的烷基；R6为具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，氯，溴，三氟甲基或具有2-3个碳原子的烷酰氧基；R7为氢或具有1-3个碳原子的烷基。更优选的化合物是那些其中R5和R6都在间位，或R5和R6之一在对位，且n是2。特别适用的化合物是1-环己醇和1-环己醇及其药学上可接受的盐。已发现当R4为甲酰基或具有2-7个碳原子的烷酰基时并没有相应的含游离羟基的衍生物作用强。但是，在长期治疗中，酰氧基衍生物可作为前药，因为酰基可在胃中经酸解或酶解可被除去。本公开和下述权利要求的目的，应被理解为在使用顽发克星治疗下丘脑性经闭时包括使用顽发克星的游离碱，其药学上可接受的盐，它的外消旋物和每个对映体，及顽发克星的类似物及其外消旋物和每个对映体。本专利技术的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐是通过游离碱与等当量的酸经常规反应形成的无毒盐。所使用的酸既可以是无机酸也可以是有机酸，包括氢氯酸，氢溴酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，硫酸，磷酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，草酸，及类似的酸。尽管本专利技术的下丘脑性经闭治疗剂的游离碱的药学上可接受的盐既可以口服给药也可以胃肠外给药，但在胃肠外给药时，优选使用可溶于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗非抑郁雌性哺乳动物下丘脑性经闭的方法，所述方法包括对非抑郁雌性哺乳动物给含有有效剂量的下式化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ａ具有以下结构＊＊＊其中虚线代表任意不饱和键；Ｒ↓［１］为氢或具有１－６个碳原子 的烷基；Ｒ↓［２］为具有１－６个碳原子的烷基；Ｒ↓［４］为氢，具有１－６个碳原子的烷基，甲酰基，或具有２－７个碳原子的烷醇；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别代表氢，羟基，具有１－６个碳原子的烷基，具有１－６个碳原子的烷氧基，具有２－７ 个碳原子的烷酰氧基，氰基，硝基，具有１－６个碳原子的烷硫基，氨基，具有１－６个碳原子的烷氨基，其中每个烷基为具有１－６个碳原子的二烷基氨基，具有２－７个碳原子的烷酰氨基，卤素，三氟甲基，或它们一起形成亚甲二氧基；Ｒ↓［７］为氢或具有１－ ６个碳原子的烷基；且ｎ为０，１，２，３，或４中的一个整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GV乌普顿，AT德力万，RL卢道夫，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]