＊＊＊ Ⅰ 化学式Ⅰ的化合物以及其制药学上适合的盐，其中取代基Ｒ（１）至Ｒ（７）具有在权利要求书中所叙述的意义，是细胞的钠－质子－反向转运体（Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］－交换剂）的很有效的抑制剂。因此它们特别适合用于所有由于Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］－交换升高所引起的疾病的治疗。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学式1的携带氟苯基的链烯基羧酸-胍以及其制药上适合的盐 其中R(6)为氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)环烷基或者苯基，在此苯基不被取代或者是被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基，和NR(9)R(10)的1到3个取代基所取代；R(9)和R(10)为氢，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)是独立的如R(6)所定义；R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；优选的是式I化合物及其制药上适合的盐，其中R(6)为氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R(7)是独立的如R(6)所定义；R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；特别优选的是式I化合物及其制药上适合的盐，其中R(6)为氢或者CH3；R(7)为氢；R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；如果式I化合物有一个或者多个不对称中心，则这些化合物既可以是S又可以是R构型。这些化合物可以作为光学的同分异构体，非对映体，外消旋物或者作为它们的混合物存在。式I化合物的双键几何学既可以是E又可以是Z，这种化合物可以作为双键同分异构体混合物存在。所说明的烷残基既可以是直链的也可以是分枝的。此外本专利技术涉及化合物I的一种制备方法，其特征在于，把化学式II的化合物 与胍反应，其中R(1)至R(7)具有已说明的意义和L是一个易预核取代的离去基团。化学式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，优选是一个甲氧基，一个苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，一个氮杂环，优选是1-咪唑基，是适合用已熟知的方法从基础的羧酰氯(化学式II，L＝CL)得到，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(化学式II，L＝OH)例如与亚硫酰(二)氯制出。除了化学式II(L＝CL)的羧酰氯外化学式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸-衍生物(化学式II，L＝OH)制出，例如 具有L＝OCH3的化学式II的甲酯用气态的HCl在甲醇中处理，化学式II的咪唑化物用碳酰二咪唑处理〔L＝1-咪唑基，Staab，Angen Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，混合的酐II用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下在一个惰性溶剂中，也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(“TOTU”)激活苯甲酸，〔 Proceedings of the 21.Enropean Peptide Sympolium，Peptides1990，Editors E.Giralt and D.Andeu，Escom，Leiden，1991〕。一系列的制备化学式II的活化的羧酸衍生物的适合方法是在引用文献J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(John Wiley &Sans，1985)，350页中有说明。化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍转化是用已知的方法在一种质子或非质子的极化的但是惰性的有机溶剂中来完成，对此在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍转化时甲醇，异丙醇或者THF(四氢呋喃)在20℃至这些溶剂的沸点证明是适用的。在化合物II与无盐的胍的大多数转化中是适合在非质子惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环己烷中进行。并且在II与胍的转化中水也可以在一种碱例如NaOH的应用下作为溶剂被利用。当L＝CL时，适合加入一种酸中和剂(Surefn ger)，例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。一部分化学式II的基础苯甲酸衍生物是已知的并且在文献上已有描述。不熟悉的化学式II化合物可以根据文献上已知的方法来制备。所得到的链烯基羧酸可以根据上面所描述的方法变体中的一种转化为按本专利技术的化合物I。一些取代基的导入是通过文献上已知的方法来完成，即芳基卤化物或芳基triflaten与例如有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物的钯-传递的交叉偶合作用。羧酸胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。化合物I是被取代的酰基胍，酰基胍的最重要的代表是吡嗪衍生物氨氯(氯吡胺咪)，它作为节省钾的利尿药在治疗上得到应用，许多其它氨氯类化合物在文献中作了说明，如二甲基氨氯或乙基异丙基氨氯。 氨氯R＇，R″＝H二甲基氨氯R＇，R″＝CH3乙基异丙基氨氯R＇＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外一些研究表明，氨氯具有抗心律失常的特性(Circulation79，1257-63(1989))。但是并不主张将它广泛的作为抗心律失常药来应用，因为这种效果不是显著并且伴有降低血压和促进尿食盐排泄的作用而这些副作用在心律失常的治疗中是不希望有的。氨氯的抗心律失常作用并且在分离的动物心脏的实验中得到证实(Eur.Heart J.9(Swppl.1)167(1988)(book of abotracts)。例如在大鼠心脏发现，由人工诱发的心室纤颤通过氨氯能够完全被抑制。在这种模型中较氨氯更有效的是上面已经提到的氨氯衍生物乙基异丙基氨氯。从WO 84/00875中已知道肉桂酸胍，(Ra和Rc，或者Rb和Rd＝双键；R(1)＝被取代的苯基)；可是这种化合物无论在什么情况下在胍上都附加的用烷基取代，因此它不会显示有NHE-抑制作用，此外在苯核作为取代基只是一般的提到卤素，它虽然作为“所有四种卤素”来解释，可是没有发现一个是用氟取代的。从US2,734,904(1956提供)已经知道肉桂酸胍(R＝被取代的苯基，烷基＝链烯基)，可是在苯核作为卤素-取代基只说明了氯，溴，碘而没有氟；在权利要求中氟被排除在外(卤素具有原子序数＞9和＜53)。在德国公开文本4421536.3中提议肉桂酸胍(X＝O，Y＝O))，可是在取代基R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(C)或R(D)中必须有一个是全氟烷基。使人意外的是，依照本专利技术的化合物没有不受欢迎的和不利的促尿食盐排泄作用，而是显示出有非常好的抗心律失常作用。这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它们还可以预防性的抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形式，特别是在由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用，依照本专利技术的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体体内摘取本文档来自技高网...
【技术保护点】
化学式Ⅰ的携带氟苯基的链烯基羧酸－胍以及其制药上适合的盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ（６）为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基或者苯基，在此苯基不被取代或者是被选自Ｆ，Ｃｌ，ＣＦ↓［３］，甲基，甲氧基 ，和ＮＲ（９）Ｒ（１０）的１到３个取代基所取代；Ｒ（９）和Ｒ（１０）为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－全氟烷基；Ｒ（７）是独立的如Ｒ（６）所定义；Ｒ（１），Ｒ（２），Ｒ（３），Ｒ（４）和Ｒ（５）是相 互独立的氢或者Ｆ；但是在基团Ｒ（１），Ｒ（２），Ｒ（３），Ｒ（４）和Ｒ（５）中必须至少有一个是氟。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JR施沃克，HJ兰，HW克里曼，A威彻特，W肖尔茨，U阿尔博斯，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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