含聚硫脲的药物制剂及其使用方法技术

本发明专利技术的低聚物为具有３－５０个由阴离子基团取代的芳香二胺衍生的重复单位并且数均分子量小于１０，０００的聚硫脲。这些低聚物是水溶性的，优选具有刚性骨架，并且是药学上适用的。该低聚物可用于治疗和／或诊断ＡＩＤＳ。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含聚硫脲低聚物的药物制剂及使用方法。聚硫脲低聚物是阴离子化合物，它尤其在抗人类免疫缺陷病毒活性方面是有益的。并且因此使得这些低聚物可用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。本专利技术背景为了发展对人类和动物病毒感染的治疗和治愈工作，目前，大量研究正在进行中。人类AIDS和AIDS相关复征(ARC)的发病率正以令人惊恐的速度显著增加。对于患AIDS的人来说，其五年存活率是令人沮丧的并且由于感染使得免疫系统严重受损的AIDS病人受到许多机会致病菌，包括Kaposis sarcoma和Pneumocystiscarninii pneumonia的感染。还不知道怎样治愈AIDS并且通常的治疗大多缺乏足够的有效证据，并具有许多不适宜的副作用。由于对该病的恐惧，已引起社会对那些患病或怀疑患病者的排斥和歧视。在1990年10月31日发行的南非专利09/0094中已公开了一种精制肝素，一种硫酸化多糖，通过相互作用结合到负责细胞认别的病毒蛋白质上并且对宿主细胞感染提供有限的抑制作用。然而，肝素引起某些副作用，明显的有出血和增加血凝时间以及血小板减小。对于患有活动性出血，或患有血友病，紫癜，血小板减少症，颅内内血，细菌性心内膜炎，活动性结核病，毛细血管通透性增加，胃肠道溃疡性损伤，严重高血压，先兆流产或内脏癌的病人，禁忌使用肝素。血友病患者尤其禁忌使用，而很多这样的个体是HIV阳性。很久以来已认识到，某些合成的水溶性聚合物表现出广泛的生物活性〔R.M.Ottenbrite在“Biological Activities of Polymers”中，Amer.Chem.Soc.Symp.Ser.，No.182，PP.205-220，eds.C.E.Carraher and C.G.Gebelein(1982)〕。尽管这种水溶性聚合物的作用机理是未知的，一种假设为聚合物通过离子吸引结合到病毒的膜上，因此使得病毒不能感染宿主细胞。不幸的是，这些聚合物极端的毒性妨碍了它们的临床应用。这些聚合物也具有高分子量并且不能通过肾膜。通过合成低分子量(1,000-10,000)的脂肪族聚合物，已经做了许多尝试来防止毒性的发生和排泄问题〔R.M.Ottenbrite在“Biological Activities of Polymers”中，Amer，Chem.Soc.Symp.Ser.，No.182，PP.205-220，eds.C.E.Carraher and C.G.Gebelein(1982)〕。已经发现这些聚合物的毒性低，但抗病毒活性大大降低。这些低分子量的脂肪聚合物可归类为“随机盘绕”聚合物。由于骨架连接基团的柔韧性，使得这些聚合物具有不可预见的构型。通常，将溶液中随机盘绕聚合物的构型描述为球形的。认为这些随机盘绕聚合物的抗病毒活性降低是由于聚合物与病毒膜结合亲和力低。克服随机盘绕聚合物存在问题的一种方法是提供具有很少自由度的刚性骨架的聚合物。现已发现一些手性阴离子低聚物，它们抑制病毒的复制并无肝素和已知聚合物所表现的副作用。这些阴离子低聚物具有有序的阴离子间隔，具有刚性骨架并且是水溶性的。在1991年6月10日提交的共同未决的美国专利申请710,370和1991年7月8日提交的相应的PCT申请PCT/US91/04804中，已作为多分散混合物描述了这种阴离子低聚物，将其中公开内容引入本文供参考。在1992年1月9日提交的美国专利申请818,753中作为窄的多或单分散低聚物描述了这种阴离子低聚物，将其中公开内容引入本文供参考。在同时提交的一申请中，描述了某些具有刚性骨架并且具有很少自由度的非手性阴离子聚脲低聚物。在1956年7月31日发布的比利时专利544,868中已经公开了某些聚硫脲具有抗病毒活性。本专利技术概要现已发现，聚硫脲低聚物具有抗人类免疫缺陷病毒活性并且因此可用于治疗AIDS和ARC。该低聚物包括其可药用盐。因此，本专利技术涉及水溶性、刚性骨架的聚硫脲低聚物，它包含下式所示化合物衍生的重复部分H2N-X-NH2(I)其中X为至少由一个磺酸基取代的二价芳香亚烃基。本专利技术的低聚物在阴离子性磺酸基之间具有有序的阴离子间隔。低聚物的数均分子量Mn小于10,000。本专利技术详细描述由下式表示本专利技术低聚物 其中R为H，C1-C4烷基，苯基，或由0-2个R1基团和不超过3个独立地选自氯或溴原子，或C1-C4烷基的取代基取代的苯基；R1代表-SO3R2，-CO2R2，-PO3R2，或-OPO3R2；R2为H或在药学上适用的阳离子；R3为-R或-X-NHR，其中R如上定义；X代表 Y 代表-CO2-，-C≡C-，-N＝N-， m为整数0或1，前提条件是，当m＝0时，R1为氢原子，并且n为3-50的整数。如下为式I优选的条件R和R3为4-甲基苯基；m为1；n为3-15；并且X代表 尤其优选 术语“在药学上适用的阳离子”指适宜药用的阳离子。在为获得需要的效应而给予的剂量下基本无毒并且不单独具有明显的药物活性的那些阳离子包括在术语“在药学上适用的阳离子”范围内。例如这些盐包括碱金属如钠和钾；碱土金属如钙和镁；铵；IIIA族轻金属包括铝；和有机伯、仲和叔胺如三烷基胺，包括三乙胺，普鲁卡因，二苄胺，N，N’-二苄基乙二胺，二氢枞胺，N-(C1-C4)烷基哌啶和其它适宜的胺的盐。钠和钾盐是优选的。术语“药学上适用的”指适于温血动物尤其是人类给药，并包括非毒性的，例如适于药用并对温血动物无毒的。通过常规的离子交换方法或通过用适宜的碱处理R1酸来制备本专利技术低聚物的药学上适用的阳离子。当本专利技术低聚物不是用作药物时，可使用不适于药用的其它盐。该其它盐包括钡，锌和钛盐。“有序间隔”或“阴离子基团间的规则间隔”指在聚合物的骨架中阴离子磺酸基以所使用的起始物试剂决定的间隔出现，并且阴离子基团的出现率可预控制。尽管不希望受任何理论的约束，但相信该低聚物的磺酸基是结合到HIV和/或细胞膜上的部分并因此干扰病毒的复制能力。本文所使用的术语“低聚物”包含所有可能的n值，例如3-50。优选的低聚物为n等于整数3-50，优选3-20，更优选3-15的线性低聚物。当然，n值直接与得到的低聚物的分子量相关。为了通过肾排泄膜，必需使这些低聚物的分子量足够低，但又能够抑制HIV病毒。通过试剂的化学计算来控制平均分子量。数均分子量(Mn)＜10,000，优选约500-10,000，并且最优选约1,000-6,000。对于本专利技术的目的，认为本文所述的低聚物和其在生理上适用的盐是等同的。在生理上适用的盐指那些碱盐，其中的碱至少与R1基的一个酸基形成盐并且当按本文所述的方法给药时不引起明显的不良生理作用，例如，适宜的碱包括碱金属和碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸镁等等；及氨，伯、仲和叔胺等等。特别优选的碱是碱金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐。通过常规的离子交换方法或通过用适宜的碱处理R1酸可制备在生理上适用的盐。其它盐的实例已在本文中描述。本专利技术制剂是固体或液体剂型。这些制剂可以是药盒形式，这样在使用前适宜的时间将组分混合。无论预先混合好或作为药盒形式，通常该制剂都需要药学上适用的载体或佐剂。本专利技术低聚物在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性、刚性骨架的聚硫脲低聚物，它包含由式（Ⅰ）所表示的化合物衍生的重复部分：Ｈ↓［２］Ｎ－Ｘ－ＮＨ↓［２］ （Ⅰ）其中Ｘ为至少由一个磺酸基取代的二价芳香族亚烃基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MJ穆里斯，WA福里德斯，WJ克鲁皮尔，NP皮特，AD加尔尼，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，陶氏化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]