旋光对映纯的(+)-利罗唑制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的旋光对映纯的利罗唑（Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）右旋异构体。这些化合物特别适合治疗以正常的、肿瘤前的或肿瘤的上皮细胞的增殖加强和／或反常分化为特征的病症。这些化合物在皮肤病学领域特别有用。还公开了含所述新化合物的组合物，制备这些新化合物的方法，以及使用所述的化合物治疗上述病症的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的旋光对映纯的式(I)化合物，它们可用于治疗以正常的、肿瘤前的或肿瘤的上皮细胞的增殖加强和/或反常分化为特征的病症。这些化合物在皮肤病领域特别有用。还公开了含有这种新化合物的组合物以及使用该化合物治疗上述病症的方法。式(I)的右旋化合物可用于制造治疗角化病的药物。另外，本专利技术还提供了制备这种新化合物的方法。本专利技术讨论的新化合物是化合物利罗唑(Liarozole)的右旋异构体及其可药用的酸加成盐。利罗唑是一种外消旋的混合物，即，它的旋光异构体的混合物，在EP-0,371,559中作为化合物28有专门叙述。该专利申请提到象利罗唑之类的化合物在治疗上皮疾病中的应用。EP-0,260,744叙述了利罗唑之类化合物在抑制或减少雄激素形成方面的应用。虽然EP-0,371,559和EP-0,260,744考虑到利罗唑之类的化合物具有立体化学异构形式，但是未给出旋光对映纯形式的利罗唑实例。化学上利罗唑是(±)-5--1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑，可用化学式(1)表示。由化学结构可见，利罗唑有一个形成立体结构的中心(式(I)中用星号表示)。 本专利技术的对象是利罗唑的旋光对映纯的右旋异构体或(+)-异构体。该异构体以后称作(+)-利罗唑。很多有机化合物以旋光体形式存在，即，它们能使平面偏振光的平面旋转。在描述一种旋光化合物时，使用前缀D和L或R和S表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀(+)和(-)或d和l用来表示平面偏振光被化合物转动的符号，(-)或l意味着化合物是左旋的，(+)或d意味着化合物是右旋的。对于指定的化学结构，旋光性符号相反的旋光异构体称作对映体。该对映体除了彼此成镜象之外完全相同。这类对映体的1∶1混合物称作外消旋混合物。立体化学纯度在药学领域中很重要，因为各个对映体可能有不同的功效或者不同的活性。一种有益的异构体的对映体甚至可能有害而只是简单地无作用。这类差别的若干实例是工艺上已知的。这里所用的术语“旋光对映纯的”意味着产物中含有至少90％重量的一种对映体和10％重量或以下的另一种对映体。在大多数优选的实施方案中，术语“旋光对映纯的”意味着组成中含至少99％重量的一种对映体，另一对映体含量为1％或更少。应该指出，化学物质的旋光性取决于实验参量。下面实验部分中显示的数值是旋光率，诸如温度、平面偏振光的波长、溶剂和样品的浓度等实验条件与常规方法中的相同。在例如形成酸加成盐时，旋光性可能变化(甚至可能改变符号！)。在提到利罗唑的右旋异构体或(+)-利罗唑时，这种碱形式的旋光性符号是指在后面给定的实验条件下。还应指出，在化学反应不涉及立体结构中心时，该立体中心的绝对构型保持不变，虽然由该化学反应生成的化合物的旋光性可能不同甚至符号相反。因此，为了避免混淆，具有与所要的最终产物对映体相同的立体中心绝对构型的中间体，在其参照号之前标以前缀(B)。前面所述的可药用的酸加成盐是指包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐。它们可以方便地通过用适当的酸处理碱形式得到，合适的酸包括无机酸，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸、例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，盐形式可以用碱处理，转化成游离碱形式。术语“加成盐”也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成物形式。这些形式的实例是水合物、醇化物等。优选的可药用的酸是盐酸和(E)-2-丁烯二酸。在EP-0,371,559和EP-0,260,744中对于包括利罗唑的结构的一般制备方法已作了广泛的说明。旋光对映纯的(+)-利罗唑可以通过旋光对映纯的式(B)-(II)中间体二胺与甲酸或其官能性衍生物反应来制备。 甲酸的官能性衍生物意味着包括卤化物、酸酐、酰胺和酯(包括原酸酯和亚氨酸酯)。也可以使用甲基酰亚胺酰胺或其酸加成盐作为环化剂。用于进行上述和下述反应的一般反应条件、后处理步骤和常规的分离技术在先有技术中有说明。当需要更特殊的条件时则在后面提到。式(B)-(II)的旋光对映纯的中间体二胺可以通过式(B)-(III)中间体经标准的硝基至胺的还原反应制得 所要的式(B)-(III)中间体对映体可以通过式(III)中间体的外消旋混合物用旋光对映纯的手性酸分级结晶制备。优选用于上述分级结晶的手性酸是7，7-二甲基-2-氧代双环庚烷-1-甲磺酸(即10-樟脑磺酸)。进行分级结晶的合适溶剂是水、酮类(例如2-丙酮、2-丁酮)、醇类(如甲醇、乙醇、2-丙醇)。酮与水的混合物很适合上述的分级结晶用。最好是使用2-丙酮与水的混合物。水/2-丙酮的体积比可以从1/10到1/2变化。优选的比例范围是1/5至1/3。分级结晶宜在低于室温的温度下进行，最后是低于5℃。还发现，可以进行后继的反应步骤而不会发生明显的外消旋化。或者是，式(I)化合物的(+)-异构体可以通过将式(B)-(IV)中间体按上述对式(B)-(II)中间体所述的步骤环化，然后将所得到的式(B)-(V)中间体脱硫来制备。在式(B)-(IV)和(B)-(V)中，R代表C1-6烷基，表示一个有1到6个碳原子的直链或支链结构的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。最好R是甲基。 为制备式(B)-(IV)中间体，可以使式(B)-(VI)中间体与式(VII)的试剂反应，将这样形成的式(B)-(VIII)硫脲衍生物烷基化，随后将式(B)-(IX)中间体环化并将(B)-(X)中间体的硝基还原。在式(VII)、(B)-(VIII)、(B)-(IX)和(B)-(X)中，R代表如上定义的C1-6烷基。 旋光对映纯的式(B)-(VI)中间体可以通过工艺上已知的拆解技术制备，例如，利用使用手性固定相的色谱法，或者利用形成非对映的化合物，例如与一种旋光对映纯的手性酸(如α-羟基苯乙酸，即扁桃酸)形成酰胺，或者用旋光对映的纯手性酸形成非对映的盐形式。利罗唑在体内和体外试验中具有类维生素A的模拟作用。这意味着此化合物被认为抑制维生素A酸(RA)的分解代谢，从而提高了维生素A酸(RA)的含量，导致在组织或细胞水平上显著的RA作用。利罗唑还显示出是雄激素生物合成的有效抑制剂。临床前的和临床的研究正显示出利罗唑在肿瘤学和皮肤病学领域中的应用。与外消旋的利罗唑或利罗唑的旋光对映纯的左旋异构体(以后称作(-)-利罗唑)相比，(+)-利罗唑出乎意料地显示出增大的类维生素A模拟活性。更具体地说，(+)-利罗唑是维生素A酸在人类皮肤表皮和人舌鳞状癌细胞(SCC 25)中的代谢的较强抑制剂。另外，(+)-利罗唑作为维生素A模拟物效率的增大，尤其是在皮肤病学领域中，可以由“无毛小鼠中诱发耳廓上皮增生”试验得到证实。维生素A酸在正常的人类角化细胞水平上的作用也由于(+)-利罗唑而进一步加强。另外，由毒性试验出乎意料地发现，与(-)-利罗唑相比，(+)-利罗唑更适合制造用于治疗角化病的药物。在后文的实验部分对(+)-利罗唑的增大的维生素A本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的右旋化合物或其可药用的酸加成盐＊＊＊ （Ⅰ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MG文内特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]