口服磁性颗粒制剂制造技术

本发明专利技术提供一种基本上水合的、低粘度的载体来分散磁敏感颗粒。也提供用于胃肠道系统核磁共振成像的口服或肠道给药的造影剂。并描述了利用本发明专利技术组合物产生磁共振图像的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的来说涉及磁共振成像，并具体涉及用作MRI造影剂或在制备MRI造影剂中使用的组合物，该造影剂用于使胃肠道系统或其它体腔成像时，不通过体组织即可从体腔中排出。已确立如何利用造影剂来有效地进行胃肠道MRI。正和负造影剂在现有技术中均有报导。后者通常含亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性颗粒。通常将这些颗粒分散在液体载体中形成一种悬浮液给药到成像的部位。在负造影剂中，磁敏感性氧化铁(MSIO)颗粒引起人们的注意，因为它们容易与肠的内容物混合并且有效剂量小。MSIO剂是超顺磁性的和亚铁磁性的，它们产生黑的信号(负造影)这是由于磁场局部畸变，引起T2松驰时间缩短造成的。中等程度的磁场畸变引起信号变黑，但磁场过度的畸变由于产生磁敏感性伪影(artifact)引起较差的成像。通常较高浓度的颗粒引起过度的磁场畸变，但即使在适宜的浓度下，由于颗粒的凝集和絮凝作用也可以引起过度的磁场畸变，这通常在用易于产生重力沉降的悬浮液(如MSIO悬浮液)时见到。由于磁敏感性伪影使信号的光泽分散和混乱，干扰邻近的正常结构的显像并导致图像严重的模糊不清，因而限制了MSIO造影剂的广泛使用。因此，尽管最近已开发了几种MSIO造影剂，但它们都没有得到广泛应用。通常，由于肠道系统弯曲的结构和较大的表面积，因而造影剂难以获得令人满意的分布。另外，肠蠕动也可进一步影响分布。为了解决该问题，医生使用的磁敏感颗粒浓度可高到足以在整个成像区域产生必需的造影效果。但这样使该区域颗粒的局部浓度变得太高，结果产生类似于“金属伪影”的图像失真。这是很不希望发生的，因为这种伪影可能被误认为是病理结构，并且因为在成像中造影剂最重要的功能是在含有该造影剂的体腔和体腔(尤其是腹部)的病理结构之间能产生可信的区别，而任何该种不确定性都会严重降低该技术的诊断价值。简言之，尽管磁感应颗粒对提高图像对比度极为有效，但一些研究者推断在腹部成像中负造影剂比正造影剂的价值小或较小。已进行大量尝试来配制一种具有足够的粘度来保持颗粒分散并且还能避免颗粒凝聚和絮凝的产品。问题是，为了获得好的图像，必须最大限度地填充胃肠道，这意味着病人必须消耗大量体积庞大的制剂。尽管改善了制剂中颗粒的分散性，但如果粘度很高，让病人咽下或输注大量高粘度的造影剂是困难的或不可能的。为了克服该问题，Nycomed(PCT/EP90/01196)公开了一种含粘度增强剂的负造影剂，它在给药后可充分达到粘度增强的效果。在Nycomed制剂中，粘度增强剂是“不完全水合的”这就是该粘度增强剂仅在与含水介质(如水或体液，如胃液)接触后才可达到最大粘度。该方法的问题是，如果产品是不完全水合的，摄取后活性组分不适当地分布而不能得到优良的MR-图像，此外，没有证据表明摄入后的分布/水合作用是完全的或最适宜的，而不适当的分布情况和不完全的水合作用也危害了MR-图像的效果。另外，颗粒状的产品在给病人服用前刚配制(再组成)是有问题的，这可能造成不适宜的浓度并因此对图像质量产生不良影响。因此，需要开发一种现成的制剂，确保在服用前，活性颗粒完全水合和均匀分散，提供优良的MR-图像效果并克服制剂中可能存在的缺点。口服磁性颗粒(OMP)制剂所遇到的另一个问题是在贮存或受热时，它们迅速丧失粘性并产生块结，因此丧失成像功效。典型的高效OMP是成像好、粘度低、完全水合的一种现成的制剂，它能够使磁颗粒均匀地分散并且不太粘而不难吃。这样的制剂通常含足够量适宜的分散剂。如果在服用前要长期贮存，那么贮存条件必须是抗微生物作用的并且必须抑制块结。因为当活性组分和赋形剂沉降并粘着到容器壁上时经常发生块结现象。为了更好地配合病人，该制剂最好应尽可能可口，这至少意味着制剂应该掩饰活性金属组分的味道和颜色。这就涉及选择不与金属颗粒反应的适宜的甜味剂和着色剂。因此这样的一种制剂是人们所渴望获得的。在本专利技术前，进行了许多尝试来克服由于用单一的(即没有增稠剂的)磁敏感颗粒的含水悬浮液而得到伪像和不好图像的问题。这些努力主要集中于增加悬浮液的粘度上。我们发现，为了获得高质量的图像，悬浮液粘度高不是一个重要特征，重要的性能是载体保持磁敏感颗粒均匀分散而形成稳定均一悬浮液的能力。粘度的重要程度在于抑制颗粒结块或重力沉降以形成均匀悬浮液和保持悬浮液稳定性。因此，本专利技术提供具有25-465cP低粘度的造影剂用的制剂，它可产生高质量的图像。这些制剂能使磁性颗料很好分散，在较长时间内不结块、聚团或分离。而且在摄入的时间内产品基本上是水合的。因此，本专利技术一方面提供一种分散磁敏感颗粒用的含水载体，该载体含一种或多种基本上水合的分散促进剂。本专利技术也提供一种造影剂，它包含一种分散在基本上水合的载体中的磁感应颗粒的悬浮液。本专利技术另一方面也提供一种现成的造影剂，它在贮存后能不变质。本专利技术也提供一种使人或非人动物体产生磁共振图像的方法。附图说明图1表示粘度和信号强度比之间关系的四个曲线图。图1A代表T1加权的脉冲序列。图1B代表T2加权的脉冲序列。图1C代表质子密度加权的脉冲序列。图1D代表所有三个脉冲序列合并。图2表示在该研究过程中测定的本专利技术各种制剂粘度值的曲线图。本专利技术使用的以下术语其含义如下。“基本上水合的”是指制剂中的一种或多种分散促进剂与水接触，使得病人服用前获得所要求的粘度。要求的粘度是这样的一种粘度，即病人不难服用，并且能均匀地分散磁性颗粒的。尽管在通过成像部位过程中，粘度可能增加，但就高效性而言，该增加不是关键。“磁感应颗粒”是指那些具有顺磁性，反磁性，尤其是亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性的颗粒。该颗粒由于引起磁场的局部畸变而使图像变黑，导致T2松驰时间缩短。磁感应性氧化铁(MSIO)是其中一个实例。“现成的”是指产品可直接从包装中给予病人，除轻轻振摇外无需调配。不需要稀释或重新配制。“OMP”指口服磁性颗粒，表明已将磁感应颗粒加到液体载体中，提供一种口服给药的悬浮液。“载体”指用于协助或将活性组分运送到所需要的解剖学部位的化学媒介物。“人体模型”是一种同轴双管装置，其中外管含水，内管含MRI造影剂。用于体外MR评估。“负造影剂”是指这样的一种制剂，该制剂中物质的减小成像核自旋-自旋松驰时间(T2)的作用，超过任何T1的减小作用，结果导致体内一些分布有造影剂的区域内MR信号强度的减小。通常，负造影剂含亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性颗粒。“正造影剂”是指一种顺磁化合物，它缩短了成像核的自旋-晶格松驰时间(T1)，并因此导致体内一些分布有造影剂的区域内图像强度增加。一种正造影剂是Gd DTPA。“LVL”指最低粘度限。粘度低于LVL的制剂容易发生重力沉降。本专利技术提供一种完全水合的、低粘度的载体，它包含一种或多种分散剂，该分散剂的量足以能均匀分散磁感应颗粒。当适宜的磁感应颗粒悬浮在载体中时，该组合物就是一种能提供高质量磁共振图像的造影剂。适宜的分散剂能够在要成像的体腔生理条件下分散磁感应颗粒，因此优选非生物降解物质，尤其是其成分适合于口服摄取的那些物质。分散剂一般是可溶解在含水介质中得到粘性溶液。该物质的实例包括天然、半合成和合成的高分子量的物质，如天然或半合成树胶和多糖，例如瓜耳树胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、黄单胞菌(Xanthan)胶、藻酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种造影剂，含有分散在含水载体中的磁敏感颗粒的悬浮液，该载体包含一种或多种基本上水合的分散促进剂。２、权利要求１中的造影剂，其中分散促进剂为黄单胞菌胶、微晶纤维素或羧甲纤维素钠。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：威廉G戈尔曼，弗雷德A卡罗尔，凯文D奥斯特兰德，威廉亨克，
申请(专利权)人：耐克麦德英梅金公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]