用于稳定ｐ５３突变体的化合物制造技术

本发明专利技术提供了用于稳定携带Ｙ２２０Ｃ突变的ｐ５３蛋白的式（Ｉ）的化合物：其中Ｘ选自ＣＲＸ和Ｎ；ＲＮ１选自Ｈ和Ｃ１－４烷基，其可以被ＳＨ或卤素取代；ＲＣ１选自Ｈ和ＳＨ；ＲＣ２选自Ｈ和可选取代的Ｃ１－７烷基；ＲＣ３选自Ｈ和可选取代的Ｃ１－７烷基；ＲＸ选自Ｈ，ＯＨ和ＮＨ２；ＲＣ４选自：（ｉ）可选取代的Ｃ３－１２含Ｎ杂环基；（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ５ＲＮ６，其中ＲＮ５和ＲＮ６独立地选自Ｈ，可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基，或ＲＮ５和ＲＮ６与它们连接的氮原子形成可选取代的含Ｎ的Ｃ５－７杂环基；（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯ１，其中ＲＯ１选自Ｈ，可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基；（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２ＲＳ１，其中ＲＳ１选自Ｈ，可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基；（ｖ）ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ８，其中ＲＣ８选自Ｈ，可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基；（ｖｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮ７ＲＮ８，其中ＲＮ７和ＲＮ８独立地选自Ｈ，可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基，或ＲＮ７和ＲＮ８与它们连接的氮原子形成可选取代的含Ｎ的Ｃ５－７杂环基；和（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２，Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２，ＣＨＣ（ＣＮ）２，ＣＨＣ（ＣＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２和羧基；ＲＣ５选自Ｈ，ＯＨ和ＮＨ２；或ＲＣ４和ＲＣ５与它们键接的碳原子一起形成式（ＩＩ）的含５个或６个环原子的可选取代芳环：其中Ｑ表示Ｏ，Ｎ或ＣＲＱ１＝ＣＲＱ２，其中ＲＱ１和ＲＱ２独立地选自Ｈ，ＯＨ和ＮＨ２；ＲＣ６选自Ｈ，ＯＨ和ＮＨ２；而ＲＣ７选自可选取代的Ｃ３－１２含Ｎ杂环基，ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＣ９，ＣＨ２ＮＲＮ２ＲＮ３和ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲＮ４，其中ＲＣ９选自可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基，ＲＮ２和ＲＮ３独立地选自Ｈ，可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基，或ＲＮ２和ＲＮ３与它们连接的氮原子形成可选取代的含Ｎ的Ｃ５－７杂环基，而ＲＮ４选自可选取代的Ｃ１－７烷基，可选取代的Ｃ３－２０杂环基和可选取代的Ｃ５－２０芳基，并当ＲＣ４和ＲＣ５没有键接在一起时，ＲＣ３可以另外地选自ＯＲＯ２，其中ＲＯ２是Ｃ１－４烷基基团，和Ｃ（

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有结合至p53蛋白分子的能力的化合物，以及这样的化合物的用途。
技术介绍
肿瘤抑制蛋白p53是一种393个氨基酸的转录因子，其调节细胞周期并在癌症发 展中起关键作用。响应于细胞应力，如UV照射、缺氧和DNA损伤，P53诱导与Gl和 G2细胞周期停滞和凋亡相关的许多基因的转录(参考文献1 3)。在约50%的人类癌 症中，p53由于p53基因中的错义突变而被失活(参考文献4，5)。p53的多功能性在其结构复杂性中反映。在p53四聚体中的每一个链由若干结构 域构成。存在良好限定的DNA-结合和四聚合结构域以及高度活动的、很大程度上未形 成结构的区域(参考文献6 11)。大多数p53癌症突变定位于该蛋白的DNA-结合核心 结构域(DNA-binding core domain)(参考文献4)。这个结构域在结构上的特征在于，通 过X-射线晶体学与其同族DNA复合(参考文献6)以及通过NMR在溶液中的其游离形 式(参考文献12)。它由两个反平行β -折叠的中央β -夹心结构(β -sandwich)构成用 作用于DNA-结合表面的基本支架。DNA-结合表面由两个通过锌离子稳定的β-转角环 (β-turn loop) (L2和L3)和一个环-折叠-螺旋基序构成。这些结构元件一起形成富含带 正电荷的氨基酸并与各种p53响应元件形成特异性接触的延伸DNA-结合表面。在人体 癌症中最经常突变的6个氨基酸残基位于或靠近该DNA-结合表面(参见，在WWW_p53. iarc.fr上的p53突变数据库的释放R10)(参考文献4)。这些残基已被分类为“接触”残 基(Arg248，Arg273)或“结构”残基(Argl75，Gly245，Arg249，Arg282)，取决于它 们是否直接接触DNA或在维持该DNA-结合表面的结构完整性方面起的作用(参考文献 6)。然而，癌症相关的突变并不限于DNA-结合表面，而也发现于该蛋白的β-夹心 区域。在DNA-结合表面外，最常见的突变是Y220C。它位于连接β-链S7和S8的 转角起始处的β "夹心的远端。Tyr220的苯部分形成该β -夹心的疏水核心的一部分， 而羟基基团指向溶剂。越来越多的证据表明，在体温下仅边界地稳定的ρ53，已经演化为高度动态的和 本质上不稳定的(参考文献12)。已经使用ρ53的功能热稳定性合成变体，称之为“T_p53C”。这种变体具有取 代M133L、V203A、N239Y和N268D。这种变体，其在其他方面具有基本上野生型的 特性，已经用作载体以在形式上允许通过X-射线晶体学确定它们的结构的p53的各种已 知的致癌突变。具有Y220C突变的T_p53C的结构已经描述过(参考文献13)。在位置220处 具有酪氨酸，Tyr220的苯部分形成β-夹心的疏水核心的一部分，而羟基指向溶剂。在 突变体中，当存在半胱氨酸时，突变产生溶剂进入裂缝(cleft)，其在指定位置处用水分子填充，而使核心结构域的整个结构保持完整。突变后的结构变化连接两个相当浅的表 面裂缝(预先存在于野生型中)，从而在T-p53C_Y220C中形成长的延长裂缝，其在突变 位点具有最深的点。位于夹心的核心中的相邻疏水侧链的位置并未显著移动。然 而，突变导致疏水相互作用丧失以及这些疏水核心残基的次最佳包装。然而，在整个结 构中，不存在大于0.9 A的C α位移。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人已经发现，许多含有吲哚、咔唑或相关支架的化合物结合至 T-p53C-Y220C并稳定该蛋白，从而提高其熔化温度。因此，在一个方面，本专利技术提供了一种用于稳定携带Y220C突变的p53蛋白的 方法，该方法包括使该p53与式⑴的化合物(及其异构体、盐、溶剂化物、受保护形式 和前药)接触权利要求(51) Int. Cl.A01N 43/00 {2Q>Q)&. 01)1. 一种用于治疗具有其中p53携带Y220C突变的病变或肿瘤的主体的方法中的式⑴2.根据权利要求1所述的方法，其中Rni选自H、乙基、丙基和环丙基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中Rei是H。4.根据权利要求1 3任一项所述的方法，其中Re2是H。5.根据权利要求1 3任一项所述的方法，其中Re2是可选取代的CV7烷基，其中的 可选取代基选自CV7烷基、C3_7杂环基、C5_7芳基、卤素、羟基、醚基、硝基、氰基、酰 基、幾基、 酯基、酰胺基、氨基、酰基酰胺基、脲基、酰氧基和硫羟基。6.根据权利要求1 5任一项所述的方法，其中Re3是H。7.根据权利要求1 5任一项所述的方法，其中Re3是可选取代的CV7烷基，其中 的可选取代基可以选自CV7烷基、C3_7杂环基、C5_7芳基、卤素、羟基、醚基、硝基、氰 基、酰基、羧基、酯基、酰胺基、氨基、酰基酰胺基、脲基、酰氧基和硫羟基。8.根据权利要求1 7任一项所述的方法，其中Rx是H。9.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4是可选取代的C3_12含N杂环基， 而Re5是H。10.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4是C(= 0)NRN5RN6，而沪是H。11.根据权利要求10所述的方法，其中Rn5选自H和CV4烷基，而#6选自H，可 选取代的CV4烷基，其中的可选取代基选自羟基、氨基和C5_9芳基；和可选取代的C5_6杂 环基，其中的可选取代基是CV4烷基。12.根据权利要求10所述的方法，其中Rn5和Rn6与它们连接的氮原子形成可选取代 的哌啶基或哌嗪基，其中的可选取代基选自CV7烷基、羟基、C5_7杂环基、C5_7芳基、氨 基和酰基。13.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4是C(ZO)OR01,而Re5是H。14.根据权利要求13所述的方法，其中R01是可选取代的CV4烷基，其中的可选取代 基选自醚基、氧脲基、C5_6芳基和酰胺基。15.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4是C(= O)NHNHSO2Rsi,而Rc5 是 H。16.根据权利要求15所述的方法，其中Rsi是可选取代的C5_6芳基基团，其中的可选 取代基选自烷氧基、醚基和CV7烷基。17.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4是0C(= 0)NRN7RN8，而Re5是H。18.根据权利要求17所述的方法，其中Rw是H，而#8是可选取代的C5_6芳基，其中的可选取代基选自卤素。19.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中#4是0((= 0)]^8，而Re5是H。20.根据权利要求19所述的方法，其中Rc8是可选取代的C5_7杂环基。21.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4选自C(= 0)CH2NH2、C(= O) NHNH2、CHC (CN) 2> CHC (CN) C ( = O) NH2 和羧基，而 Rc5 是 H。22.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其中Re4和Re5与它们键接的碳原子一起 形成下式的含5个或6个环原子的可选取代芳环23.根据权利要求22所述的方法，其中Re6是H。24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中Rct是可选取代的C3_12含N杂 环基。25.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中Re7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗具有其中ｐ５３携带Ｙ２２０Ｃ突变的病变或肿瘤的主体的方法中的式（Ⅰ）的化合物：　　＊＊＊　　其中Ｘ选自ＣＲ↑［Ｘ］和Ｎ；　　Ｒ↑［Ｎ１］选自Ｈ和Ｃ↓［１－４］烷基，其可以被ＳＨ或卤素取代；　　Ｒ↑［Ｃ１］选自Ｈ和ＳＨ；　　Ｒ↑［Ｃ２］选自Ｈ和可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基；　　Ｒ↑［Ｃ３］选自Ｈ和可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基；　　Ｒ↑［Ｘ］选自Ｈ、ＯＨ和ＮＨ↓［２］；　　Ｒ↑［Ｃ４］选自：　　（ｉ）可选取代的Ｃ↓［３－１２］含Ｎ杂环基；　　（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［Ｎ５］Ｒ↑［Ｎ６］，其中Ｒ↑［Ｎ５］和Ｒ↑［Ｎ６］独立地选自Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基，或者Ｒ↑［Ｎ５］和Ｒ↑［Ｎ６］与它们连接的氮原子形成可选取代的含Ｎ的Ｃ↓［５－７］杂环基；　　（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［Ｏ１］，其中Ｒ↑［Ｏ１］选自Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基；　　（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ↓［２］－Ｒ↑［Ｓ１］，其中Ｒ↑［Ｓ１］选自Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基；　　（ｖ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［Ｃ８］，其中Ｒ↑［Ｃ８］选自Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基；　　（ｖｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［Ｎ７］Ｒ↑［Ｎ８］，其中Ｒ↑［Ｎ７］和Ｒ↑［Ｎ８］独立地选自Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基，或者Ｒ↑［Ｎ７］和Ｒ↑［Ｎ８］与它们连接的氮原子形成可选取代的含Ｎ的Ｃ↓［５－７］杂环基；和　　（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ↓［２］、ＣＨＣ（ＣＮ）↓［２］、ＣＨＣ（ＣＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］和羧基；　　Ｒ↑［Ｃ５］选自Ｈ、ＯＨ和ＮＨ↓［２］；　　或者Ｒ↑［Ｃ４］和Ｒ↑［Ｃ５］与它们键接的碳原子一起形成下式的含５个或６个环原子的可选取代芳环：　　＊＊＊　　其中Ｑ表示Ｏ、Ｎ或ＣＲ↑［Ｑ１］＝ＣＲ↑［Ｑ２］，其中Ｒ↑［Ｑ１］和Ｒ↑［Ｑ２］独立地选自Ｈ、ＯＨ和ＮＨ↓［２］；　　Ｒ↑［Ｃ６］选自Ｈ、ＯＨ和ＮＨ↓［２］；而　　Ｒ↑［Ｃ７］选自可选取代的Ｃ↓［３－１２］含Ｎ杂环基、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［Ｃ９］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［Ｎ２］Ｒ↑［Ｎ３］和ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ↑［Ｎ４］，其中Ｒ↑［Ｃ９］选自可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基，Ｒ↑［Ｎ２］和Ｒ↑［Ｎ３］独立地选自Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基，或者Ｒ↑［Ｎ２］和Ｒ↑［Ｎ３］与它们连接的氮原子形成可选取代的含Ｎ的Ｃ↓［５－７］杂环基，而Ｒ↑［Ｎ４］选自可选取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可选取代的Ｃ↓［３－２０］杂环基和可选取代的Ｃ↓［５－２０］芳基，　　并且当Ｒ↑［Ｃ４］和Ｒ↑［Ｃ５］没有键接在一起时，Ｒ↑［Ｃ３］可以另外地选自ＯＲ↑［Ｏ２］－，其中Ｒ↑［Ｏ２］－是Ｃ↓［１－４］烷基基团，和Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［Ｏ３］－，其中ＲＯ↑［３］－是Ｃ↓［１－４］烷基基团，并且Ｒ↑［Ｃ２］可以另外地选自卤素。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦费尔斯特，弗兰克伯克勒，安德烈亚斯约尔格尔，
申请(专利权)人：医学研究委员会，
类型：发明
国别省市：GB