新噻吩化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了新的下式噻吩化合物和它们生理上可接受的盐：其中：－Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］是相同的或不同的，各自代表氢或卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷氧基，或三氟甲基，－Ｒ↓［１］代表氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基，－Ａ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－直链烃链，其中每一个碳原子可选择地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基单取代或双取代，和－Ｒ↓［２］代表氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，环己基或苄基，本发明专利技术产物在医疗上特别用于抗炎剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的噻吩化合物，它们的制备方法和含它们的药物组合物。本专利技术尤其涉及式I化合物和它们与适当的碱形成的生理上可接受的加成盐 其中-X1，X2，Y1和Y2是相同的或不同的，各自代表氢原子或卤素原子，各具有1到5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或三氟甲基；-R1代表氢原子或具有1到5个碳原子的直链或支链烷基；-A代表具有1到5个碳原子的直链烃，其中每一个碳原子可选择地被具有1到5个碳原子的烷基单取代或双取代，和-R2代表氢原子，具有1到5个碳原子的直链或支链的烷基，环己基或苄基。PCT专利申请91/19708公开的与本专利技术最接近的现有技术，涉及具有抗炎活性的下式化合物 但说明书中即没有描述也没有提出构成本专利技术目的的式I化合物；式I化合物在炎症领域具有特别有价值的药理和治疗活性。本专利技术还涉及下面描述的式I化合物的制备方法其特征在于-水解式II的酯 其中，X1，X2，Y1，Y2，R1和A定义如上文，n代表1或2，-形成式III酸 其中X1，X2，Y1，Y2，R1和A定义如上文，-然后式III酸被转化成相应的式IV活性化合物 其中-X1，X2，Y1，Y2，R1和A的定义如上，和-Z代表氯原子或咪唑-1-基，-上式化合物与式VO-甲硅烷基化的羟胺反应， 其中R2的定义如上文，-得到式VI化合物 其中X1，X2，Y1，Y2，A，R1和R2的定义如上文，-将其水解，得到相应的式I化合物。式II酯的水解可通过氢氧化钠在含水性醇介质中很容易进行。式III的酸向式IV活性化合物的转化最好在氯仿介质中利用草酰氯进行。得到式IV化合物，其中Z代表氯原子，或用羰基二咪唑，在二氯甲烷介质中进行此转化，得到式IV化合物，其中Z代表咪唑-1-基基团。化合物IV和V生成式VI化合物的反应特别适合于在适当溶剂中进行，例如-在使用Z代表氯原子的式IV化合物情况下，上述反应是在二甲氨基吡啶和三乙胺存在下于乙腈中进行，和-在使用或其中Z代表咪唑-1-基的式IV化合物的情况下；上述反应所用溶剂为二氯甲烷。式VI化合物水解得到式I化合物的反应适合于在二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中进行。用作起始原料的式II的酯是根据下列反应路线制备的 反应路线中Ar1代表 Ar2代表 PPA＝聚磷酸PMF＝二甲基甲酰胺Et＝-C2H5Me＝-CH3n＝1或2R1和A如式I所定义，和A1是这样的以致于A＝-HA1-用合适的碱可以将式I化合物转化成生理可接受的加成盐，本专利技术所包括的这些盐根据常规方法制备，如下文实施例中所述，这构成了本专利技术的一部分。本专利技术的化合物在炎症领域具有特别有价值的药理和治疗性能。炎症发病期间，由磷脂酶A2从细胞膜磷脂中释放出的花生四烯酸通过两个主要酶途径迅速地代谢即导致形成前列腺素的环氧合酶途径和导致形成白三烯类的脂氧合酶途径。前列腺素特别是PGE2在与炎症有关系的血管现象中以及在炎痛中起着重要的作用，同时，对于胃粘膜起着保护的作用。最近，已证明有两类环氧合酶第一类环氧酶(COX1)被发现于胃的各种组织的生理状态下，第二类环氧合梅(COX2)是在发炎期间诱导产生的。白三烯类-特别是5HETE和白三烯B4-作为强有力的中性粒细胞化学吸引剂能够增加血管渗透性，并且有免疫性能，归因于对免疫炎症疾病如风湿病样多关节炎的进行性组织破坏；此外，它们好像与胃溃疡过程有牵连，非甾族抗炎物(NSA1)对环氧合酶的抑制对炎症的初期症状起到有益的作用，但是它也具有属于那类药物的不良作用、特别是对胃肠道粘膜。这些NSAIS对于与白细胞迁移有关组织破坏的进行没有作用。本专利技术的化合物即抑制环氧合酶的酶途径也抑制脂氧合酶的酶途径，而且，与COX1对比，它们发挥更好的COX2抑制作用，与常规的NSA1s比较，它们特殊的外形给予了它们有力的抗炎作用，特别是对慢性症状起作用，并且提高了胃肠道的耐受性。本专利技术的化合物还证明是有力的抗炎剂，能够抑制与炎症有关的早期血管症状又能抑制慢性组织破坏症状。它们的治疗效果表现在对于急性或慢性的类风湿性炎症上。如风湿样多关节炎和关节强硬性脊椎炎，和对于发现与白三烯有关的肠内类型(克罗恩氏病)的炎症或表皮类型(牛皮癣)的炎症上。本专利技术还涉及药物组合物，包括将作为活性成分的式I化合物或生理可接受的盐与合适的药物赋形剂混合，赋形剂如葡萄糖，淀粉，滑石粉，乙基纤维素，硬脂酸镁，可可缓冲液或蒸馏水。所得到的药物组合物以制剂的形式存在，可含有活性成分10-300mg，例如，它们可以采用片剂，糖衣丸，明胶囊，栓剂，注射液或口服液或软膏，根据所涉及的病例，可以口服，直肠，肠外或局部途径给药。剂量可以根据病人的年龄和体重，给药途经，病症的性质和有关的治疗措施而变化。例如，口服剂量范围可以为10-300mg活性成分/天。以下的实施例用以说明本专利技术，除非另有相反的说明，则熔点是用kofler加热片测定的。实施例13--N-羟基-N-甲基丙酰胺 A/3-丙酸的制备将94ml当量浓度的氢氧化钠溶液加入到盛有32.6g(0.082mol)3-[4，5-二-(4-甲氧苯基)噻吩-2-基1-丙酸乙酯和94ml乙醇的1升三颈烧瓶中，将其回流加热1小时，除去乙醇以后，用180ml水溶解剩余部分，然后，用150ml乙醚萃取。水相用95ml当量浓度的盐酸酸化，并且连续萃取二次，每次用300ml的乙醚。用MgSO4干燥后，用骨炭处理，然后过滤并且浓缩，得到29g预期的酸，为白色固体，熔点为122℃(产率96％)。B/标题化合物的制备将12g(0.0746mol)的N-甲基-O-羟胺，240ml乙腈，0.9g(0.0075mol)的二甲氨基吡啶和KOH新鲜精制约7.54g(0.075mol)的三乙基胺加入到1升的三颈烧瓶中，此烧瓶按上机械搅拌器，温度计和滴液漏斗，将其放于冷浴中，反应混合物在盐水浴中使其到达0℃，在此期间，通过将20.98g的草酰氯与25g(0.078mol)溶解在氯仿中步骤A制备的酸反应来制备3-丙酰氯。真空蒸馏除去剩余的草酰氯后，将所得到的酰氯溶解在50ml的CH3CN中，在维持0℃的温度下，在20分钟内，将此溶液加入含有N-甲基-O-羟胺的反应混合物中，搅拌几分钟后，温度升至20℃，然后用210ml水水解混合物，用210ml乙酸乙酯稀释。轻轻倒出有机相，用乙酸乙酯两次萃取水相，每次用100ml乙酸乙酯。用70ml饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机相，MgSO4对其进行干燥，骨炭处理，过滤并且浓缩，得到的粗品油状物(35.9g产率100％)无需纯化即可使用。装有磁力搅拌器，温度计和滴液漏斗的1升三颈烧瓶，全部置于冷浴中，将35.9g(0.0678mol)上述得到的产物的二氯甲烷(280ml)溶液在维持0℃的温度下，一个小时之内加入盛有300ml的二氯甲烷和68.2ml三氟乙酸混合物的上述三颈瓶中。然后，使温度升至20℃，用300ml水水解混合物，轻轻倒出有机相，用200ml 10％的碳酸氢盐和140ml水洗涤。MgSO4对其进行干燥后，用骨炭处理，过滤并且浓缩，所得物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷和乙酸乙酯(90/10)作为洗脱剂，合并有用的组份并浓缩，所得残渣在乙醚中结晶，抽吸干燥，得到20.9g标题产物的白色晶体，熔点96℃(产率78％)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１）式１噻吩化合物和它们与适当碱形成的生理上可接受的加成盐，其中：－Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１和Ｙ２是相同的或不同的，各自代表氢原子或卤原子，各自具有１到５个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或三氟甲基；－Ｒ１代表氢原子或具有１到５个碳原子的直链或支链烷基；－Ａ代表具有１到５个碳原子的直烃链，其中每一个碳原子可选择地被具有１到５个碳原子的烷基单取代或双取代，和－Ｒ２代表氢原子，具有１到５个碳原子的直链或支链的烷基，环己基或苄基。２）权利要求１所述的化合物，该化合物是３－［４，５－二（４－甲氧苯基）噻吩－２－基］－Ｎ－羟基－Ｎ－甲基内酰胺和它的钙盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M维尔比克，F萨维尔，J博尼特，C托德曼，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]