调节细胞程序死亡的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供一种调节细胞程序死亡的药物组合物，其中含有选自通式（Ⅰ）２，３－二氢－１Ｈ－茚衍生物和其盐的至少一种活性成分，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，为低级烷基；Ｒ↑［５］为低级烷氧基；Ａ为低级亚烷基。本发明专利技术还提供用所述药物组合物通过调节细胞程序死亡治疗和预防各种疾病的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
调节细胞程序死亡的药物组合物本专利技术的工业领域本专利技术涉及一种调节细胞程序死亡的药物组合物，和用所述药物组合物治疗与细胞程序死亡相关疾病的方法。相关技术通式(I)代表的2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐是已知化合物。(其中R1、R2、R3和R4相同或不同，为低级烷基；R5是低级烷氧基；及A为低级亚烷基)，它们公开于例如日本专利申请平-4-77740和US-A-4,895,847中。这些2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐具有改善由缺氧引起的症状和其伴随的综合症的活性。因此，2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐已知是改善缺氧的药剂，更具体讲它们有效地用作活化大脑、治疗遗忘、治疗老年性痴呆、改善与氰化钾中毒和缺氧伴随的呼吸停止、以及防止由缺氧引起的心律不齐和心力衰竭的药剂。含有所述2，3-二氢-1H-茚衍生物用于其他药学目的的脂肪乳液制剂公开于EP-A-483854，其他药物制剂公开于日本专利公开平-3-112928中，用于制备所述茚衍生物的中间体公开于US-A-4792628和J.Med.Chem.，34，2004-2013(1991)中。所述茚衍生物的化学合成公开于J.Med.Chem.，34，2014-2023(1991)中。另外，所述茚衍生物的药理效应(除调节细胞程序死亡活性外)公开于Drugs of the Future，18，(8)，707-710(1993)、Neuropathol.，11，89--->104(1991)、Journal of the Neurological Sciences，109，107-110(1992)和Free Rad.Res.Comms.，15，(4)，223-230(1991)中。本专利技术的
技术介绍
迄今认为细胞死亡由两类机制引起。一类细胞死亡机制是所谓的“坏死”，这是经典的细胞死亡。从形态学角度看，坏死的特征是细胞的相继变化，即产生线粒体的显著膨胀、胞浆膨胀、细胞核变性，随后细胞崩溃和整个细胞自体溶解。这些相继的事件在细胞中被动地和意外地发生。一般认为这种细胞(组织)坏死可能由物理损伤(损害)和化学毒物造成。另一类细胞死亡机制称为“apoptosis”(编程细胞死亡或细胞程序死亡)(Kerr，J.F.R.和Wyllie，A.H.，Br.J.Cancer，26，239(1972))。认为细胞程序死亡是在各种生理条件下产生的。将要编程性死亡的细胞的形态学特征是例如与周围细胞缺乏接触、胞浆凝聚倾向、染色质凝聚和细胞核凝聚，由于内切核酸酶的活性，细胞核有节段化倾向。另外还观察到细胞表面的微绒毛消失、细胞表面光滑(细胞表面形成水疱(brister)，即细胞膜上起疱)等。而且由于内切核酸酶的活性，观察到了DNA中核小体单位被分割成180-200碱基对片段的现象，因而有人讨论细胞程序死亡体的最终片段被相邻细胞所吞噬的机制(Duvall，E.and Wyllie A.H.，Immunology Today，7，(4)，115-119(1986)；Idem，Science，245，301-305(1989))。上述作者之一Wyllie还报道糖皮质激素诱发的胸腺细胞的编程死亡中涉及细胞中内切核酸酶的活化(Wyllie，A.H.，Nature，284，555-556(1980))。由内切核酸酶活性引起的采取编程死亡的细胞中，DNA被切成一定寡核苷酸水平范围的片段，其大小通过进行琼脂糖凝胶电泳易于证实。上述细胞程序死亡见于组织的发生、分化和转化(turnover)中，因此认为这是编程性细胞死亡(Wyllle，A.H.等Int.Rev.Cytol.，68，251-306(1980))。当钙离子载体中钙浓度升高或胸腺细胞中c-AMP浓度升高，则促进DNA的裂解(这是上述细胞程序死亡的特征)。(Wyllie，A，H.等，J.Pathol，142，67-77(1984))。因此猜测钙浓度和c-AMP浓度都与细胞程-->序死亡机制有关。而且，已报导HL-60细胞的程序死亡是上述猜想的一个实例，由视黄酸或钙离子载体分化诱导。(Martin，S.J.等，J.Immunol.，145-1859-1867(1990)；Martin，S.J.等，Clin.Exp.Immunol.，79，448-453(1990))。有些现有技术文献报道，从种质遗传过程或正常细胞的剧烈转变(version)过程中观察到细胞(如肝、肾上腺皮质和前列腺细胞)中显示出生理性细胞死亡，鉴于此，上述细胞程序死亡可能通过用糖皮质激素、细胞毒性T-细胞引起的细胞毒性、激素依赖性组织的萎缩、放射性照射、NK细胞(自然杀伤细胞)、杀伤细胞、肿瘤坏死因子(TNF)、和细胞因子如淋巴细胞毒素(LT)等处理而被诱发。(Wyllie，A.H.，etal.，Int.Rev.Cytol.，68，251(1980)；Duvall，E.and Wyllie，A.H.，ImmunologyToday7，115-119(1986)；Sellins，K.S.，et al.，J.Immunol.，139，3199(1987)；Yamada，T.，et al.，Int.J.Radiat.Biol.，53，65(1988)；Wyllie，A.H.，Nature，284，555(1980)；Schmid，D.S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，83，1881-1885(1986)；John，C.et al.，J.Immunol，129，(4)，1782-1787(1982)；Howell，D.M..et al.，J.Immunol.，140，689-692(1988)；Gillian，B.，et al.，Eur.J.Immunol.，17，689-693(1987))。另外还有报道说甚至某些抗体如抗CB3抗体、抗Apo-I抗体、抗Fas抗体等也能够诱导细胞程序死亡。(Trauth，B.C.，et al.，Science，245，301-305(1989)；Smith，C.A.，et al.，Nature，337，181-184(1989)；and Tadakuma，T.，et al.，Eur.J.Immunol.，20，779(1990)，甚至还在恶性肿瘤的自动退化中证实了细胞程序死亡。(Nakamura Yasuo，et al.，RINSHO-HIFUKA(临床皮肤病学)35，(4)，289-295(1981))。据报道RNA合成抑制剂放线菌素D、蛋白合成抑制剂放线菌酮以及钙离子(Ca2+)络合剂等是抑制上述细胞程序死亡的药剂。还报道免疫抑制剂环孢菌素A、造血细胞因子(IL-3(白细胞介素-3)、GM-CSF(粒巨细胞集落刺激因子)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)等)、IL-2(白细胞介素-2)、bcl-2基因产物等抑制细胞程序死亡。(Cohen，J.J.，J.Immunol.，132，38(1984)；Wyllie，A.H.，et al.，J.Pathol，142，67(1984)；Shi，Y.，et al.，Nature，339，625(1989)；Willams，-->G.T.，et al.，Nature，343本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过调节细胞程序死亡治疗和预防疾病的方法，其中使用含有选自通式（Ｉ）２，３－二氢－１Ｈ－茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４相同或不同，为低级烷基；Ｒ５为低级烷氧基；Ａ为低级亚烷基。２．治疗和预防杭廷顿氏病的方法，其中使用含有选自通式（Ｉ）２，３－二氢－１Ｈ－茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ａ如权利要求１中所定义。

【技术特征摘要】
JP 1995-1-11 2490/951.通过调节细胞程序死亡治疗和预防疾病的方法，其中使用含有选自通式(I)2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中R1、R2、R3和R4相同或不同，为低级烷基；R5为低级烷氧基；A为低级亚烷基。2.治疗和预防杭廷顿氏病的方法，其中使用含有选自通式(I)2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1中所定义。3.治疗和预防帕金森氏病的方法，其中使用含有选自通式(I)2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1中所定义。4.治疗和预防萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，其中使用含有选自通式(I)2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1甲所定义。5.治疗和预防HIV相关的记忆障碍的方法，其中使用含有选自通式(I)2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1中所定义。6.通过抑制细胞因子的产生治疗和预防疾病的方法，其中使用含有选自通式(I)2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐的至少一种活性成分的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1中所定义。7.按权利要求1用药物组合物通过调节细胞程序死亡治疗和预防疾病的方法，其中活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：菊地哲朗，鸟取桂，上程康文，田中英男，市川弘之，小野幸久，中井哲，
申请(专利权)人：大冢制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]