本发明专利技术涉及新的用于抑制糖原合成酶激酶３（ＧＳＫ－３）的杂环化合物，制备所述化合物的方法，含有该化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物，制备这些 化合物的方法，含有这些化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。
技术介绍
糖原合成酶激酶-3(GSK_3)为通过两种分子量分别为51kDa和57kDa的同种 型GSK-3 α和GSK-3 β编码的丝氨酸/苏氨酸激酶。在它们的激酶催化结构域中具有 97%的序列相似性。GSK-3ci同种型具有延伸的富含甘氨酸的N-末端尾。已经鉴定出 GSK_3i3的次要剪接变体(占全部的约15% )，激酶结构域中有13个氨基酸插入。这 种变体对τ蛋白的活性降低。在整个进化过程中GSK-3高度保守，迄今为止在所有在 哺乳动物中发现激酶结构域中具有高同源性。这两种同种型在哺乳动物组织中普遍地表 达，包括在脑中。药理学GSK-3抑制剂不能选择性抑制该同种型中的一种。GSK-3 β在控制代谢、分化和存活中有重要作用。最初，它被鉴定为能够磷酸 化，因此能抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK_3i3与τ蛋白激酶I(TPKl)相 同，后者为磷酸化表位中τ蛋白的酶，还发现这些表位在阿尔茨海默疾病和几种τ蛋白 病(tauophy)中超磷酸化。令人感兴趣的是，GSK-3 β的蛋白酶B(AKT)磷酸化导致酶活性丧失，有人 提出这种抑制可以介导神经营养因子的某些作用。而且，GSK_3i3的β-连环蛋白 (β-catenin)磷酸化(涉及细胞存活的蛋白)的导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径降解。因此，看来抑制GSK-33活性可导致神经营养活性。有证据表明，锂是 GSK_3i3的非竞争性抑制剂，其通过诱导生存因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和 Bax的表达而提高一些模型中的神经发生，还能提高神经元生存。进一步的研究表明，β淀粉样蛋白提高GSK-3 β活性和τ蛋白的磷酸化。而 且这种β淀粉样蛋白的超磷酸化以及神经毒作用通过氯化锂和GSK_3i3反义mRNA阻 断。这些观察结合在一起表明GSK_3i3可能连接阿尔茨海默病中的两个主要病理过程， 即异常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白超磷酸化之间。这些实验观察显示调节GSK-3 β活性的化合物发现可应用于治疗神经病理学后 果和阿尔茨海默病有关的认知和注意力缺陷，及其它急性和慢性神经退行性疾病。这包 括但不限于帕金森病、τ蛋白病(如额颞顶痴呆(frontotemporoparietal dementia)、皮质 基底退化、匹克病、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病(argyrophilic grain disease))和其 它痴呆包括血管性痴呆、急性中风、和其它外伤伤害、脑血管意外(如，年龄相关性黄 斑病变)、大脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变和青光眼。GSK_3i3还可用于治疗炎性疾病，如类风湿关节炎和骨关节炎。GSK_3i3还可用于治疗其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖、骨质疏 松、躁狂抑郁症、精神分裂症、脱发，癌症如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B 细胞性白血病和几种病毒诱导的肿瘤。GSK-3i3，其功能、其治疗潜能和其可能的抑制剂的综述见“糖原合成酶激 酶-3(GSK-3)和其抑制剂药物发现和开发(Glycogen Synthase Kinase3 (GSK-3) and its inhibitors Drag Discovery and Developments) ” A.Martinez (编),John Wiley 禾口 Sons, 2006。B.Barth 等，(Antiviral Chemistry&Chemotherapy 7 (6)，1996，300-312)描述 了 6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯(benzoXazepin)-5-酮，其 用作为HIV-I反转录酶的抑制剂。他们还描述了氮原子未取代的几个哒嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮作为中间体，即哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮 杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][l,5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲 基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮、3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮 杂环庚烯-5(6H)_酮、和3-氯-8，10-二甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂环庚 烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等，(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了氮原 子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)_酮作为合成相应N-烷基 衍生物的中间体，即3-氯哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮，3， 8-二氯哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮，3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][l,5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮、和3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并 氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮。I.Ott 等.(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了 6-烷基取代的哒嗪苯并[3， 4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5-酮，其在肿瘤治疗中用作多药物耐药调节剂。他们还描 述了几个氮原子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)_酮作为中间 体，如，3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 1997.330，S.29-34 禾Π Heterocycles 1997，45，673-682)描述了 3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂 环庚烯-5-酮。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供调节GSK_3i3活性的化合物，特别是对GSK_3i3具有抑制 活性的化合物，这些化合物因此可用作用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK-3 β活 性导致的疾病特别是神经退行性和/或炎性疾病的组合物中的活性成分。更具体地说， 本专利技术目标是提供用作能够预防和/或治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的组合物中 的活性成分的新化合物。已惊人地发现解决该问题是通过提供通式I所示杂环化合物，其立体异构体、前 药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐，其中，A 选自 CRaiRa2 和 NRb,其中，Rai和Ra2各自独立地选自氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、NH2和OH ；和Rb选自H、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；X1、X2和X3各自独立地选自CR2和N ；Χ4、X5、X6和X7各自独立地选自CR1、CR3和N ；其条件为X1、X2、Χ3、Χ4、X5、X6和X7中的至少一个为N，而Χ4、X5、X6和X7中不超过两个为C本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示杂环化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和／或生理上耐受的酸加成盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ａ选自ＣＲ↑［Ａ１］Ｒ↑［Ａ２］和ＮＲ↑［Ｂ］，其中， Ｒ↑［Ａ１］和Ｒ↑［Ａ２］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷基、ＮＨ↓［２］和ＯＨ； 和 Ｒ↑［Ｂ］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基； Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］各自独立地选自ＣＲ↑［２］和Ｎ； Ｘ↑［４］、Ｘ↑［５］、Ｘ↑［６］和Ｘ↑［７］各自独立地选自ＣＲ↑［１］、ＣＲ↑［３］和Ｎ； 条件为Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］、Ｘ↑［５］、Ｘ↑［６］和Ｘ↑［７］中的至少一个为Ｎ，而Ｘ↑［４］、Ｘ↑［５］、Ｘ↑［６］和Ｘ↑［７］中不超过两个为ＣＲ↑［１］； Ｇ为５－或６－元杂芳环，其含有一个氮原子和任选１、２或３个其它氮原子作为环成员，其中该杂芳环通过氮环原子α位的碳原子结合于基团ＮＲ↑［４］，其中，杂芳环任选地带有１、２、３或４个取代基Ｒ↑［５］，或１、２或３个取代基Ｒ↑［５］和１个取代基Ｒ↑［１］； 条件为如果Ｘ↑［４］、Ｘ↑［５］、Ｘ↑［６］和Ｘ↑［７］无一是ＣＲ↑［１］，则Ｇ带有一个取代基Ｒ↑［１］； 各Ｒ↑［１］独立为６－、７－、８－、９－、１０－、１１－、１２－、１３－、或１４－元双环或三环饱和或不饱和的杂环，其含有１个氮原子和任选地１、２或３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的其它杂原子作为环成员并任选地带有１、２或３个取代基Ｒ↑［６］； 各Ｒ↑［２］独立地选自氢、ＯＨ、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基和ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］； 或结合在基团Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］的碳原子上的两个基团Ｒ↑［２］与其所结合的碳原子一起形成５－或６－元的饱和或不饱和环，所述环可包含选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的１或２个杂原子作为环成员，并任选地带有１、２或３个取代基Ｒ７； 各Ｒ↑［３］独立地选自：氢、ＣＮ、ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］卤代环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］卤代烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、甲酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］和芳香基Ａｒ，其中芳香基Ａｒ选自苯基和５－或６－元的Ｎ－或Ｃ－结合的杂芳基团，所述５－或６－元的Ｎ－或Ｃ－结合的杂芳基团包含一个氮原子和任选地独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的１、２或３个其它杂原子作为环成员，其中，Ａｒ为未取代的或带有一个或两个基团Ｒ↑［８］，其中Ａｒ还可通过ＣＨ↓［２］基团结合； Ｒ↑［４］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］，彼此独立地并且每次出现独立地具有给定Ｒ↑［３］的含义中的一种； 各Ｒ↑［８］独立选自：卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］卤代环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、苯基、和芳族５－或６－元的Ｃ－结合的杂芳基团，所述芳族５－或６－元的Ｃ－结合的杂芳基团包括一个氮原子和任选地独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的１、２或３个其它杂原子作为环成员，其中，苯基和杂芳基团相互独立地为未取代的或被１、２、３或４个选自卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基的基团取代；和Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］相互独立选自：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基羰基； 或Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与其结合的氮原子一起形成３－、４－、５－、６－或７－元的饱和或不饱和的芳族或非芳族Ｎ－杂环，所述Ｎ杂环可含有选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］和Ｎ的１个其它杂原子或含杂原子的基团作为环成员。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-4-24 08155133.51.通式⑴所示杂环化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的 酸加成盐，2.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，Χ4、X5、X6和X7中的一个或两个 为 CR1。3.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，X4、X5、X6和X7中无一是CR1且G带有取代基R1。4.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，基团X2和X3 中的一个为CR2，另一个为CR2或N，基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或 N，另三个基团为CR1或CR3。5.如权利要求4所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X2和X3SCR2,基团 Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。6.如权利要求5所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X4为CR1、CR3或N， X2 和 X3SCR2, X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。7.如权利要求6所述的杂环化合物，其特征在于，X4为CR1或CR3。8.如权利要求1-3中任一所述的杂环化合物，其特征在于，X2为N，X1和X3为 CR2,基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。9.如权利要求8所述的杂环化合物，其特征在于，所述X2为N，X1和X3SCR2,和 X4、X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。10.如权利要求1-3中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X3为N，X1和X2为 CR2,基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。11.如权利要求10所述的杂环化合物，其特征在于，X3为N，X1和X2为R2，且X4、 X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。12.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R1是7_、8_、9_、或 10-元双环饱和杂环，该杂环含有一个氮原子和任选地选自N和O的1、2或3个其它杂 原子作为环成员并任选带有1、2或3个取代基R6，所述R6如权利要求1所定义。13.如利要求12所述的杂环化合物，其特征在于，R1为7_、8_、9_、或10-元双环 饱和杂环，该杂环通过氮环原子连接、任选含有一个选自N和O的其它杂原子作为环成 员并任选带有1、2或3取代基R6，所述R6如权利要求1所定义。14.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R6选自C1-C4烷基、 C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、 C1-C4烷氧基羰基和C1-C4氟烷氧基羰基。15.如权利要求13和14中任一项所述的杂环化合物及其立体异构体，其特征在于， R1选自下式中的一种16.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，所述Χ4、X5、X6和 X7中的一个为CR1。17.如权利要求16所述的杂环化合物，其特征在于，所述X5或X6为CR1。18.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，各R3独...
【专利技术属性】
技术研发人员：SC特纳，MHM巴克，W霍恩贝格尔，
申请(专利权)人：雅培股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE
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