作为活化素样受体激酶（ＡＬＫ４或ＡＬＫ５）抑制剂的咪唑并吡啶衍生物制造技术

游离或盐或溶剂合物形式的式Ｉ化合物：其中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４具有如本说明书所示的含义，可用于治疗由ＡＬＫ－５和／或ＡＬＫ－４受体介导的疾病。还描述了包含此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为活化素样受体激酶(ALK4或ALK5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物本专利技术涉及有机化合物及其作为药物，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病 如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病如肌肉萎缩和肌营养不良以及全 身性骨骼病症如骨质疏松症。一方面，本专利技术提供了式I化合物

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其溶剂合物、水合物或可药用盐，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　Ｘ是ＣＲ↑［ｘ］或Ｎ；　　Ｒ↑［１］独立地选自Ｈ、卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和Ｚ；　　Ｒ↑［２］选自芳基、杂环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］环烯基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基、烷硫基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基羰基、羧基、羰基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基取代；　　Ｒ↑［３］选自Ｈ、卤素、ＮＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］和ＯＲ↑［２１］；　　Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、卤素、芳基和杂环基，其中所述芳基和杂环基任选地被一个或多个Ｒ↑［ａ］基团取代，各个Ｒ↑［ａ］独立地选自羟基、羰基、氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基氨基羰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷硫基、磺酰基氨基、羰基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基羰基氨基、卤素、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基、苄氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基羰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、芳基、杂环基、羰基氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］氨基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，并且当存在两个Ｒ↑［ａ］基团时，它们可以连在一起形成与Ｒ↑［４］稠合的环体系，基团Ｒ↑［ａ］本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、芳基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，　　条件是当Ｒ↑［４］不是Ｈ时，Ｒ↑［１］是Ｈ、卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；且当Ｒ↑［４］是Ｈ时，Ｒ↑［１］是卤素、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或Ｚ；　　Ｒ↑［ｘ］选自Ｈ、ＯＨ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；　　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；　　Ｒ↑［８］选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基和５元或６元杂环基，各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＯＨ和被ＯＨ或ＮＨ↓［２］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　Ｚ选自５元或６元杂芳基和芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＯＨ、ＣＮ、卤素、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ｈｅｔ、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和－ＮＲ↑［１４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　ｈｅｔ是５元或６元杂环基任选地被一个或多个选自ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基的基团取代；　　ｎ和ｐ各自独立地是０、１或２；　　Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；　　Ｒ↑［１０］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟基烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基，所述Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基任选地被一个或多个选自ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基的基团取代；或　　Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的其它杂原子的５元或６元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基的基团取代；　　ｍ是２或３；　　Ｒ↑［１２］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］；　　ｑ是２、３或４；　　Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-4-29 08155405.71.式I化合物或其溶剂合物、水合物或可药用盐，2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自C(0)NR5R6、C1-C6烷氧基、C5-C6环烯 基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选地被一个或多 个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。3.根据权利要求2的化合物，其中R2是5元或6元杂芳基或芳基，各自任选地被一 个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。4.根据任何前述权利要求的化合物，其中R3是H。5.根据任何前述权利要求的化合物，其中R4是H、苯基或吡啶基，其中所述苯 基和吡啶基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-Qg 氧基、OH、CN、卤素、-C(0)H、-C(O)OC1-C6 烷基、-C(0)NR9R1Q、-(CH2) pNRR12、- (CH2) nhet、-NR13C (O) C1-C6 烷基和-NR14S (O) K1-C6 烷基；R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1-C3烷基;Rltl选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16和C5-C7环烷基，所述 C5-C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；或 R9和Rw与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其 它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和 C1-C3烷氧基的基团取代；且 m是2或3。6.根据任何前述权利要求的化合物，其中R4是H且R1是卤素、NR7R8或Z。7.根据权利要求6的化合物，其中R1是NR7R8。5-b]吡啶-5-基 5-b]吡啶-5-基8.根据权利要求1的化合物，其选自4-[3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基h环己醇、 (1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基h环己醇、{ (1SR，2SR) -2-[3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 _5_ 基 氨基]_环己基甲醇、(1SR，2SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：C勒布朗，C里奇，D肖，NJ施蒂夫尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH