**唑类杂环芳香族化合物及其用途制造技术

＊＊＊ 通式（Ⅰ）所示的＊唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，式中Ｚ是氧原子，Ｒ或Ｒ↓［１］中有一个是下式所示基团（式中Ｒ↓［３］是低级烷基、氨基或低级烷基氨基；Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］或Ｒ↓［７］可以相同或各不相同，是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，但Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］或Ｒ↓［７］中至少一个不是氢原子），另一个是有任选取代的环烷基、有任选取代的杂环基或有任选取代的芳基，Ｒ↓［２］是低级烷基或卤代低级烷基。该＊唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐有解热、镇痛作用和抗炎作用，尤其对环状加氧酶－２（ＣＯＸ－２）有选择性抑制作用，可期待用作消化道障碍等副作用少的抗炎药。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
噁唑类杂环芳香族化合物及其用途
本专利技术涉及新型噁唑类杂环芳香族化合物，更详细地说，涉及有解热.作用、镇痛作用、抗炎症作用、尤其对环状加氧酶-2(COX-2)有选择性抑制作用的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，用于其制备的中间体化合物，以及含有这些噁唑类杂环芳族化合物、消化道障碍等副作用小、可用作抗炎剂等的药物。
技术介绍
以前，人们已经知道，作为花生四烯酸代谢产物的前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)或血栓素B2(TXB2)与炎症密切相关。这种花生四烯酸代谢过程中起主要作用的酶是环状加氧酶。环状加氧酶是从花生四烯酸经由前列腺素G2(PGG2)生成前列腺素H2(PGH2)的合成酶，已知有环状加氧酶-1(COX-1)和环状加氧酶-2(COX-2)两种。COX-1是1988年进行cDON纯系化，并利用其一级结构或各种因子进行衍生而查明的〔Yokoyama，C.et al.：Biochem.Biophys.Res.Commun.，165：888-894(1989)；Smith，W.L.et al.：Biochim.Biophys.Acta，1083：1-17(1991)；DeWitt，D.L.：Biochim.Biophys.Acta，1083：121-134(1991)〕。另一方面，1989年有人提出存在着COX-1的同工酶即COX-2〔Holtzmzn，M.J.et al.：J.Biol.Chem.，267：2143 8-21445(1992)〕，而且从1991年以来有人对鸡、小鼠和人体的COX-2的cDNA进行了纯系化〔Xie，W.et al.：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：2692-2696(1991)；Kujubu，D.A.et al.：J.Biol.Chem.，266：12866-12872(1991)；Hla，T.et al.：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：7384-7388(1992)〕。此外，COX-2可以用佛波醇酯或脂多糖(LPS)等迅速衍生，因而推测与炎症或支气管哮喘等有关。COX-1恒定存在于全身的几乎所有细胞中，其生理作用与诸如胃、肾脏等的功能所需要的前列腺素(PG)的生成有关。因此，当抑制COX-1时便抑制了保护胃粘膜的血管扩张性PGE2或PGI2的PG生物合成，从而降低了胃粘膜的保护作用，其结果是引起溃疡等不良影响。-->而且，一般而言，当处在肾血流量下降的病态时，可通过增加体内血管扩张性PGE2的产生量来增加肾血流量，从而适当保持肾小球过滤值，反之，在因抑制COX-1而抑制这种血管扩张性PG的产生的情况下，肾流量下降，有时会产生缺血性急性肾机能不全发病等这样的副作用。另一方面，COX-2存在于单核细胞、滑膜细胞、颗粒膜细胞、静脉内皮细胞等特定部位，只有在引起炎症时才局部地出现，因而可以认为由COX-2生成的PG与炎症或组织障碍有很大关系。现在，临床上广泛使用非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、mefenamic酸、diclofenac、抗炎吲哚酸(消炎痛)、布洛芬或萘普生(甲氧萘丙酸)等。这些NSAID大多数虽然是选择性抑制环状加氧酶(COX)的抗炎药，但同时也产生消化道障碍等副作用。这被认为是由于虽然选择性抑制COX但对COX-1和COX-2两者均予以抑制而产生副作用。因此，如果不抑制COX-1而只抑制在炎症部位特异性衍生的COX-2，则能提供没有溃疡这样的消化道障碍等副作用的优异抗炎药。以减少这样的消化道障碍等副作用为目的，即对COX-2有选择性抑制活性的抗炎药，已有各种各样的报告。例如，在WO 94/15932号公报中，公开了作为COX-2抑制剂的噻吩、呋喃、吡咯等五元杂环化合物的双芳基取代物，如3-(4-甲磺酰苯基)-4-(4-氟苯基)噻吩。然而，该公报只显示了仅在3位和4位有芳基或杂芳基的噻吩等五元杂环化合物。而且，关于有环状加氧酶抑制作用、前列腺素合成抑制作用或血栓素A2合成抑制作用的抗炎药，也有各种各样的报告。例如，特开平3-141261号公报公开了1-(4-氟苯基)-5-〔4-(甲磺酰)苯基〕吡唑-3-羧酸乙酯等吡唑衍生物，特开昭57-183767号公报公开了2-甲硫基-5-苯基-4-(3-吡啶基)噻唑等噻唑衍生物，特开昭60-58981号公报公开了2-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-1，3-噻唑等噻唑衍生物。然而，这些专利公报只提到它们可用作抗炎药，而没有公开它们是否以减少副作用为目的，即是否旨在对COX-2具有选择性抑制作用，当然也没有对此提出任何建议。此外，还有如下杂环芳香族化合物等的报告。-->例如，美国专利4632930号说明书公开了5-环己基-4-(4-甲磺酰苯基)-α，α-二(三氟甲基)噁唑-2-甲醇等噁唑类化合物。然而，该专利公开的化合物是对高血压症有效的化合物，没有提到其作为抗炎药的有用性，当然也没有对该效应做任何说明。特表昭59-500054号公报(昭和年代PCT日本专利申请)公开了2-〔4-苯基-5-(3-吡啶基)噁唑-2-基〕丙酸乙酯等在噁唑环的4位和5位上有杂芳基或碳环芳基并在2位上有经由低级亚烷基等连接的羧基、酯基或酰胺化羧基的噁唑衍生物，特表昭59-500055号公报公开了2-〔4-苯基-5-(3-吡啶基)咪唑-2-基〕乙醛二甲缩醛等在咪唑环的4位或5位上有杂芳基和/或碳环芳基并在2位上有经由低级亚烷基等连接的甲酰或缩醛化甲酰的咪唑衍生物。然而，这些文献中只提到这些化合物旨在有效地作为发炎性皮肤病的皮肤消炎剂或粘膜消炎剂，但没有提到旨在对COX-2具有选择性抑制作用，当然对此也没有提出任何建议。特开平5-70446号公报公开了N-〔5-环己基-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基〕三氟甲磺酰胺等N-噻唑基磺酰胺衍生物，特开平2-83372号公报公开了4-环己基-5-苯基-2-叔丁基咪唑等环己基咪唑衍生物。然而，这些文献中只举例说明了作为取代基的环己基，对于有氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基上的取代问题也没有做任何说明。而且，WO 94/27980号公报公开了作为COX-2抑制剂的2-苯基-4-环己基-5-(4-甲磺酰苯基)噁唑等噁唑化合物。然而，该专利公报中所述的化合物是以在噁唑环的4位和5位上的4-氟苯基、4-甲磺酰苯基为主要特征的，没有说明像本专利技术这样由特定取代基组合而成的化合物。此外，不仅在COX-2抑制剂中，而且在抗炎药领域中，作为五元杂环骨架上的苯基取代基，通常较好的也是4-甲磺酰苯基或4-甲氧基苯基等一取代苯基，几乎没有人对二取代苯基进行过尝试。(例如，参阅英国专利No.1206403)专利技术公开本专利技术者等人进行了旨在提供如上所述没有消化道障碍等副作用、有解热、镇痛、抗炎作用的新型化合物的深入研究，其结果是令人惊讶-->地发现，在作为噁唑的取代基的4-低级烷基磺酰苯基、4-氨基磺酰苯基或4-低级烷基氨基磺酰苯基等苯基上进一步引进作为第二取代基的卤原子尤其氟原子的化合物有优异的COX-2选择性抑制作用，从而完成了本专利技术。这就是说，本专利技术涉及以下(1)至(21)所示的噁唑类杂环芳香族化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ｉ）所示的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐：式中Ｚ是氧原子，Ｒ或Ｒ１之一是下式所示的基团（式中Ｒ３是低级烷基、氨基或低级烷基氨基，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６或Ｒ７可以相同或各不相同，是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，但Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６或Ｒ７中至少有一个不是氢原子），另一个是有任选取代的环烷基、有任选取代的杂环基或有任选取代的芳基，Ｒ２是低级烷基或卤代低级烷基。２．权利要求１所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中Ｒ１为下式所示基团：式中Ｒ３’是低级烷基或氨基，Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’和Ｒ７’中至少有一个是卤原子或低级烷基，其余是氢原子或卤原子。

【技术特征摘要】
JP 1995-6-6 164656/95;JP 1995-11-20 326571/95;JP 11.通式(I)所示的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐：式中Z是氧原子，R或R1之一是下式所示的基团(式中R3是低级烷基、氨基或低级烷基氨基，R4、R5、R6或R7可以相同或各不相同，是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，但R4、R5、R6或R7中至少有一个不是氢原子)，另一个是有任选取代的环烷基、有任选取代的杂环基或有任选取代的芳基，R2是低级烷基或卤代低级烷基。2.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团：式中R3’是低级烷基或氨基，R4’、R5’、R6’和R7’中至少有一个是卤原子或低级烷基，其余是氢原子或卤原子。3.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团：式中R3”是甲基或氨基，R5”是氟原子，R6”是氢原子或氟原子；R2为甲基。4.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团：式中R3”、R5”和R6”与权利要求3中所述相同；R为有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的噻吩基，有任选取代的呋喃基，有任选取代的吡咯基，有任选取代的吗啉基，有任选取代的哌嗪基，有任选取代的哌啶基，有任选取代的苯基，有任选取代的萘基或有任选取代的联苯基；R2为甲基。5.权利要求4所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R3”为氨基。6.权利要求4所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R为有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的苯基或有任选取代的噻吩基。7.权利要求4所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R为环己基或4-氟苯基；R1为4-氨基磺酰-3-氟苯基，4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基，3-氟-4-甲磺酰苯基或3，5-二氟-4-甲磺酰苯基。8.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，该化合物选自由下列组成的一组：4-环己基-5-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：春田纯一，桥本宏正，松下睦佳，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]