新的芳基烷基(硫代)甲酰胺,制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及其中Ａ、Ｂ、Ｘ和Ｒ定义如说明书中相同的（Ⅰ）式化合物和其药物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的芳基烷基(硫代)甲酰胺，制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物本专利技术涉及新的芳基烷基(硫代)甲酰胺及制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物。本专利技术披露了被证明是褪黑激素受体有效配位体的新的芳基烷基(硫代)甲酰胺。从现有技术中已经知道用作合成杂环thioisomunchnone化合物中间体(Padwa等人Synthesis 1994，第9期，993-1004页)或作Ritter反应产物(Kost A.N.等人Vest.Mosk.Univ.Khim.，1975，16，22-26页)的(3-吲哚基)烷基(硫代)酰胺。从现有技术中还知道N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺分别适宜作制备苯并环己烷二酮内酯(Taylor E.C.等人，J.Am.Chem.Soc.，1981，103，6856-6863页)和血管紧张肽原酶抑制剂(EP 427939)合成中间体以及适宜于制备异羟肟酸化合物(Hoffman R.V.等人J.Org.Chem.，1992，57，，5700-5707)的2-萘基乙酰胺化合物。过去十年多的许多研究业已证明褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在控制二十四小时生理节律和内分泌功能方面的重要作用，业已表明了褪黑激素受体的特征和其被进行了定位。-->这类化合物除了在控制二十四小时生理节律障碍(J.Neurosurg1985，63，第321-341页)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，第222-226页)外，melatoninergic体系的配位体对中枢神经系统具有好的药理学性质，特别具有抗焦虑和抑制精神病的性质(Neuropharmacologyof Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272页)和止痛性质(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223页)，以及治疗帕金森氏病(J.Neurosurg 1985，63，第321-341页)和阿耳茨海默氏疾病(Brain Research，1990，528，第170-174页)的好的药理学性质。同样，这些化合物对某些癌症(Melatonin-ClinicalPperspective，Oford University出版社，1988，第164-165页)、对排卵(Science 1987，227，第714-720页)和对糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，24，第359-364页)也都具有类次作用。所以，能使melatoninergic体系被影响的化合物是临床上治疗同melationergic体系有关的病理，特别是治疗上述病理有关的优良的药物产品。    本专利技术涉及(I)式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：其中：-A代表下式基团-->-Y与含y的苯并环形成从萘、二氢萘、四氢萘、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、2H-茚和1，2-二氢化茚中选出的环。-Ra、Rb和Rc各自代表氢原子或从卤原子、羟基、-Rd和-O-Rd中选出的基团；Rd是从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中选出的基团；Ra也可能与Rb和含它们的两个相邻碳原子形成从呋喃、二氢呋喃、吡喃和二氢吡喃中选出的A1环，A1是被一个或多个基团任意取代的或从羟基、烷基、烷氧基和氧基中选出的基团取代的基团；-B是有2-6个碳原子的亚烷基链，它被一个或多个从烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中选出的基团取代或未被取代，当然在y与含y的苯并环形成萘、二氢萘或四氢萘和Ra、Rb和Rc不同时为氢原子时，B也可代表一个亚甲基链；其条件是：当y同与它相连的苯并环形成吲哚时，Ra、Rb和Rc不能同时为氢原子或一个氢原子和两个甲基或两个氢原子和一个甲基；且(I)式代表的化合物不能是N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺，-->-X代表氧或硫原子；-和R1代表从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烷基烷基选出的基团，当然：-术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团；-术语“链烯基”和“炔基”代表含2-6个碳原子的不饱的直链或支链基团；-术语“环烷基”代表有3-8个碳原子的基团；-术语“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；-术语“取代”的“芳基”或“芳烷基”指这些基团可被一个或多个从卤原子、烷基、烷氧基、羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基中选出的取代基团。本专利技术特别涉及其中的基团单独或同时具有下述含义的(I)式化合物：-A为萘基；-A代表取代萘基；-A代表部分氢化的萘基，例如取代的1，2-二氢萘基或取代的1，2，3，4-四氢萘基；-A代表部分氢化的取代萘基，例如取代1，2-二氢萘基或取代1，2，3，4-四氢萘基；-A代表苯并呋喃基；-A代表取代苯并呋喃基；-A代表苯并噻吩基；-->-A代表取代苯并噻吩基；-A代表吲哚基；-A代表取代吲哚基；-A是被烷氧基团取代的；-A是被卤原子取代的；-B代表亚甲基链；-B代表亚乙基链；-B代表-(CH2)3-链；-X代表硫原子；-X代表氧原子；-R1代表烷基；-R1代表被一个或多个卤原子取代的烷基；-R1代表环烷基；-R1代表环烷基烷基。本专利技术涉及(I)式代表的对应于下述(1)-(12)式的具体化合物：-->-->上述(1)-(12)式中，R2代表从卤原子、羟基、-Rd和-O-Rd中选出的基团，Rd的定义与(I)式的相同。例如，R2代表从卤原子、烷基和烷氧基中选出的基团。本专利技术还特别涉及其中的R2在萘或四氢萘b位上的(I)式化合物和其中R2在苯并呋喃、苯并噻吩或吲哚基环b位上的(I)式化合物。(I)式中的烷基尤其可为从甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基和已基及戊基和已基的异构体中选出的基团。(I)式中的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和已氧基及戊氧基和已氧基的异构体；(I)式化合物中的卤原子可选自溴、氟、氯和碘；(I)式中的环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；和(I)式中的亚烷基可选自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。可用于与本专利技术化合物形成加成盐的药学上可接受的酸，例如有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠檬酸，但并不仅限于这些酸。可用于与本专利技术化合物形成加成盐的药学上可接受的碱的例子-->有，钠、钾、钙和铵的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐，诸如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环已胺和精氨酸等有机碱，但并不仅限于这些碱。本专利技术还涉及制备(I)式化合物的方法，其中：将其中A和B的定义和(I)式相同的(II)式化合物A-B-COOH(II)同其中R1定义和(I)式相同的(111)式胺化合物H2N-R1(111)反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｉ）式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：其中：－Ｘ代表下式基团（Ｉ）式中：－Ｙ与含ｙ的苯并环形成从萘、二氢萘、四氢萘、苯并呋喃、２，３－二氢苯并呋喃、苯并噻吩、２，３一二氢苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、２Ｈ－茚和１，２－二氢化茚中选出的环，－Ｒａ、Ｒｂ和Ｒｃ各自代表氢原子或从卤原子、羟基、－Ｒｄ和中选出的基团；Ｒｄ是从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中选出的基团；Ｒａ也可能与Ｒｂ和含它们的两个相邻碳原子形成从呋喃、二氢呋喃、吡喃和二氢吡喃中选出的Ａ１环，Ａ１是被一个或多个基团任意取代的或从羟基、烷基、烷氧基和氧基中选出的基团取代的基团；－Ｂ是有２－６个碳原子的亚烷基链，它被一个或多个从烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中选出的基团取代或未被取代，当然在ｙ与含ｙ的苯并环形成萘、二氢萘或四氢萘和Ｒａ、ＸＲｂ和Ｒｃ不同时为氢原子时，Ｂ也可代表一个亚甲基链；其条件是：当ｙ同与它相连的苯并环形成吲哚时，Ｒａ、Ｒｂ和Ｒｃ不能同时为氢原子或一个氢原子和两个甲基或两个氢原子和一个甲基；且（Ｉ）式代表的化合物不能是Ｎ－甲基－３－（４－甲氧基－１－萘基）丙酰胺和Ｎ－叔－丁基－３－羧基－４－（１－萘基）丁酰胺，－Ｘ代表氧或硫原子；－和Ｒ１代表从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烷基烷基选出的基团，当然：－术语“烷基”和“烷氧基”代表含１－６个碳原子的直链或支链基团；－术语“链烯基”和“炔基”代表含２－６个碳原子的不饱的直链或支链基团；－术语“环烷基”代表有３－８个碳原子的基团；－术语“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；－术语“取代”的“芳基”或“芳烷基”指这些基团可被一个或多个从卤原子、烷基、烷氧基、羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基中选出的取代基团。２、根据权利要求１的（Ｉ）式化合物，它为Ｎ－甲基－２－（７－甲氧基－１－萘基）乙酰胺。...

【技术特征摘要】
FR 1995-5-31 95064351、  (I)式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：其中：-X代表下式基团(I)式中：-Y与含y的苯并环形成从萘、二氢萘、四氢萘、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3一二氢苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、2H-茚和1，2-二氢化茚中选出的环，-Ra、Rb和Rc各自代表氢原子或从卤原子、羟基、-Rd和-O-Rd中选出的基团；Rd是从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中选出的基团；Ra也可能与Rb和含它们的两个相邻碳原子形成从呋喃、二氢呋喃、吡喃和二氢吡喃中选出的A1环，A1是被一个或多个基团任意取代的或从羟基、烷基、烷氧基和氧基中选出的基团取代的基团；-B是有2-6个碳原子的亚烷基链，它被一个或多个从烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中选出的基团取代或未被取代，当然在y与含y的苯并环形成萘、二氢萘或四氢萘和Ra、XRb和Rc不同时为氢原子时，B也可代表一个亚甲基链；其条件是：当y同与它相连的苯并环形成吲哚时，Ra、Rb和Rc不能同时为氢原子或一个氢原子和两个甲基或两个氢原子和一个甲基；且(I)式代表的化合物不能是N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺，-X代表氧或硫原子；-和R1代表从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烷基烷基选出的基团，当然：-术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团；-术语“链烯基”和“炔基”代表含2-6个碳原子的不饱的直链或支链基团；-术语“环烷基”代表有3-8个碳原子的基团；-术语“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；-术语“取代”的“芳基”或“芳烷基”指这些基团可被一个或多个从卤原子、烷基、烷氧基、羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基中选出的取代基团。2、根据权利要求1的(I)式化合物，它为N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺。3、根据权利要求1的(I)式化合物，它为N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺。4、根据权利要求1的(I)式化合物，它为N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺。5、制备权利要求1的(I)式化合物的方法，其中：将其中A和B的定义和(I)式相同的(II)式化合物A-B-COOH ...

【专利技术属性】
技术研发人员：I莱西厄，P德普罗伊斯，V莱克勒克，P德拉格兰奇，P伦纳德，B瓜迪奥拉莱迈特里，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]