用羟酸酯提高胎儿血红蛋白水平制造技术

＊＊＊ （Ⅳ） 本发明专利技术涉及提高某一对象体内胎儿血红蛋白（ＨｂＦ）水平的新方法，和通过提高需要此类治疗的对象体内ＨｂＦ水平来治疗、预防或改善β－珠蛋白失调或其它与ＨｂＦ有关的疾病的方法，包括用如下通式的一种或多种化合物给药：（Ⅰ）ＸＣＨ↓［２］－ＣＨＸ－ＣＨＸ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚ，（Ⅱ）ＣＨ↓［３］－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚ或（Ⅲ）ＣＨ↓［３］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚ，式中Ｘ是Ｈ，或其中只有一个Ｘ可以是ＯＨ；Ｚ是－ＣＨＲ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′，－ＣＨＲ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ′，或（Ⅳ）；Ｒ是Ｈ，烷基，芳基，芳烷基；且Ｒ′是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用羧酸酯提高胎儿血红蛋白水平专利
本专利技术涉及通过给需要治疗的对象给药一种或多种有生物活性的本文以下所述通式(I-III)羧酸化合物来提高所述对象体内胎儿血红蛋白(HbF)水平的方法。具体地说，本专利技术涉及通过促使增加胎儿血红蛋白的产生来预防、治疗或改善β-珠蛋白失调或其它与HbF有关的疾病。专利技术背景正常成人血红蛋白(HbA)由4种多肽亚单元组成：2种α-珠蛋白链和2种β-珠蛋白链。这些α链由染色体16上的一种基因编码，而这些β链则由染色体11上的一种基因编码。在胎儿生命期间，胎儿血红蛋白(HbF)由类似HbA的4种多肽亚单元组成。然而，代替2种β-亚单元的是，HbF含有2种γ-亚单元以及2种α-亚单元。γ-珠蛋白也在染色体11上编码，但在β-珠蛋白上游。珠蛋白基因的表达在个体发育期间是加以调节的。临出生前，珠蛋白的产生开始从含有α2γ2的HbF切换到含有α2β2的HbA。转向HbA的切换过程通常是在出生后4个月完成的。然而，一些HbF在正常成人中继续产生，占总血红蛋白的约1％。正因为如此，β-珠蛋白基因的任何结构性或功能性缺陷只有当产期γ-珠蛋白向β-珠蛋白切换完成时才在临床上变得明显。β-血红蛋白病(珠蛋白失调)，如镰形细胞性贫血和β-地中海贫血(或Cooley贫血)，是遗传疾病中最常见的，折磨着全世界数以百万计的人。它们分别是不可治愈的遗传性血红蛋白结构和合成失调，其起因在于发生了影向β-珠蛋白基因点位或其表达控制区的突变。在镰形细胞性贫血中，β-基因的DNA序列中涉及谷氨酸代之以缬氨酸的点突变导致一种有缺陷的β-珠蛋白类蛋白，后者与另一个同类配合，形成聚合的蛋白，称之为血红蛋白S(HbS)。镰形化的趋势既取决于红细胞中HbS的相对量，也取决于身体微环境中氧张力的水平。这些聚合的β-珠蛋白引起红细胞形态的严重畸变，因阻塞毛细管而造成细胞膜损伤，并导致溶血和极端疼痛，尽管是发作性的。其它问题包括肝牵连，-->例如黄疸、血胆红素过多和严重贫血。镰形细胞性贫血尚无有效的常用治疗法，此种疾病的治疗限于急性疼痛管理和终器损伤后果。β-地中海贫血的特征是β-珠蛋白链产生量不足或不产生，这是基因中或基因启动子中突变的结果。这导致过量α-珠蛋白链的积累，它对红细胞是有毒的而且促进细胞溶解。红细胞的这种过早破坏产生严重贫血。为了对此予以补偿，红细胞形成剧增，导致增生性骨髓和后果性总体增大的骨骼。这些患者需要转输以维持生命，但铁过载的发作导致多数患者到生命的第三个十年死亡。对这种疾病，迄今为止尚无有效的常用疗法。有若干批证据表明，提高HbF的细胞水平应证明在临床上有益于镰形细胞性贫血和β-地中海贫血的患者。已观察到有镰形细胞性贫血的亚人群，其中，这些患者有异常高水平(＞10-100％)的HbF而且不显出该疾病的临床症状。进一步研究表明，HbF水平稍有提高(在正常值1％以上)的患者有更轻微或良性的临床症状。4-15％HbF的水平接近于被认为显著改善镰形细胞病严重性所需要的水平。已发现胎儿血红蛋白能减少或抑制β-珠蛋白的聚合，从而缓解红细胞的镰形化。在β-地中海贫血的情况下非α-珠蛋白产生量的任何增加，都将导致更有效的红细胞形成，从而改善这种疾病。迄今为止，已有若干种药理剂显示出增加(给药)对象中HbF合成的能力。这些包括细胞周期特有的细胞毒性化合物，核苷类似物，造血生长因子，和丁酸衍生物。细胞周期特有的化合物如5-氮杂胞苷能导致提高HbF水平。(Charache，S.等人，PNAS；80：4842-4846，1983)。然而，这些药理剂是致癌的，因而作为终生疗法并不吸引人，对年轻患者尤其如此。已被证明能增加HbF的另一种药物是抗癌药羟基脲；然而，它也是有毒的，很多患者不能很好地耐受(Charachl，S.等人，Blood；69：109-116，1987)。Perrine美国专利No.4,822,821 (1989年4月18日颁发)提供了一种抑制患有β-珠蛋白疾病的胎儿或婴儿对象中γ-向β-珠蛋白切换的方法，即在该切换过程自然完成之前对该对象给药α-氨基正丁酸或丁酸及其异构体。这份专利没有描述用本专利技术化合物或以所述化合物对成人对象给药来增加HbF的方法。在本文中和在权利要求中使用的“成人”(adult)这一术语系指其珠蛋白产生已从γ-珠蛋白切换到β-珠-->蛋白的对象；对于人类对象来说，这种切换通常在出生后大约1-12周发生。Perrine美国专利No.5,025,029(1991年6月18日颁发)提供了一种改善哺乳动物β-珠蛋白疾病的方法，包括在所述哺乳动物的妊娠期和/或婴儿期期间定期向其血流中引进如下通式化合物的步骤：式中R是-CO2R1，-SO2R1，-SO3R1或咪唑；R1是NH2，M，H，C1-C4烷基或全氟代烷基；M是一个阳离子；Z是-CH3，X，或CX3；X是H，Cl，Br，I；Y是H，NH2，-NH3+，-CX3或F；和R’是H或F。这篇专利没有描述利用本专利技术化合物或以所述化合物对成人对象给药的方法。虽然丁酸和α-氨基正丁酸治疗已被证明能非常有效地提高HbF，但这些短链脂肪酸的药效相当低，需要长时间连续治疗。这些缺点使这些化合物不能成为引人注目的临床疗法。目前还在研究其它丁酸盐化合物。Perrjne和Faller(Experiencja，49：133-137，1993)已考察了精氨酸丁酸盐。Dover等人(New Eng.J.Med.，327：569-570，1992)已证明苯乙酸钠及其药物前体4-苯基丁酸钠能提高K562白血病细胞中的HbF。Fibach，E.等人(Blood，82：1-7，1993)已证明苯乙酸盐和4-苯基丁酸盐能提高类红色前体细胞中的HbF。然而，所有这些化合物都保持丁酸的许多缺点，即固有药效低，诱导期长，代谢迅速，清除率高。依然需要一种能提高HbF水平但有较高药效和低毒性的治疗剂。最近，已有人证明，提高某一对象的HbF水平可用于防止疟疾。HbF抑制红细胞中疟疾寄生虫(血孢子虫)的成熟。-->Perrine美国专利No.5,216,004(1993年6月1日颁布)提供了预防某一对象中疟疾的方法，包括用如下通式化合物对所述对象给药的步骤：式中R是-CO2R1、-SO2R1、-SO3R1、或咪唑；R1是NH2、M、H、C1-C4烷基或全氟代烷基；M是一个阳离子；Z定X或CX3X是H，Cl、Br、I；Y是H，-NH2，-NH3+、-CX3或F；和R’是H或F，以足以抑制疟疾寄生虫发育的数量给药。这篇参考文献没有提到利用本专利技术化合物提高HbF的方法。Nudelman等人美国专利5,200,553(1993年4月6日颁布)描述了可用于促进抗肿瘤或免疫反应、选自由通式(I)、(II)或(III)化合物组成的这一组的羧酸酯：(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或只有其中一个X可以是OH；Z是-CHR-O-(O＝)C-R’；R代表从H和烷基组成的这一组中选择的一员；而R’代表从烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基组成的这一组中选择的一员，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
提高某一对象体内ＨｂＦ水平的方法，包括用通式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）的一种或多种化合物给药：（Ⅰ） ＸＣＨ↓［２］－ＣＨＸ－ＣＨＸ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚ（Ⅱ） ＣＨ↓［３］－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚ（Ⅲ） ＣＨ↓［３］ －ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚ式中Ｘ是Ｈ，或其中只有一个Ｘ可以是ＯＨ；Ｚ是－ＣＨＲ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′，－ＣＨＲ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ′，或＊＊＊；Ｒ是Ｈ，烷基，芳基，芳烷基；和Ｒ’是烷基、氨基烷基、芳烷基、 芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。

【技术特征摘要】
US 1994-3-7 08/206,6901.提高某一对象体内HbF水平的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′，或R是H，烷基，芳基，芳烷基；和R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。2.权利要求1的方法，包括用通式(I-III)的一种化合物给药，式中：R是氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，和R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。3.权利要求1的方法，包括用一种选自由下列组成的这一组的化合物给药：丁酸新戊酰氧甲酯；二丁酸偏亚乙酯；二丁酸偏亚丁酯；碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯；二丁酸2，2-二甲基偏亚丙酯；3-(丁酰氧)-2-苯并〔C〕呋喃酮；辛酸(丁酰氧)甲酯；二丁酸亚甲酯；丁酸((2-甲基丙酰)氧)甲酯；丁酸生育酚酯；和三丁酸甘油酯。4.权利要求1的方法，包括用二丁酸偏亚乙酯化合物给药。5.权利要求1的方法，包括用二丁酸偏亚丁酯化合物给药。6.权利要求1的方法，包括用碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯化合物给药。7.权利要求1的方法，包括用辛酸(丁酰氧)甲酯化合物给药。8.权利要求1的方法，包括用丁酸生育酚酯化合物给药。9.通过提高需要此类治疗的对象体内HbF水平来治疗，预防或改善β-珠蛋白失调或其它与HbF有关的疾病的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′，或R是H，烷基，芳基，芳烷基；和R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。10.权利要求9的方法，包括用通式(I-III)的一种化合物给药，式中：R是氢、甲基、乙基、丙基、异...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃达里菲利，A努迪尔曼，M沙克来，
申请(专利权)人：埃达里菲利，
类型：发明
国别省市：US[美国]