维生素D酰胺衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）化合物。其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同各自代表氢原子或脂肪、环脂、芳脂或芳香基团，或与其相连的氮原子一起形成杂环基团；Ｒ↑［３］代表α－或β－构型的甲基；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］之一代表羟基或保护的羟基，另一个代表氢原子；Ｙ代表一共价键或含有至多３个碳原子的亚烷基；而Ａ代表１α－羟化维生素Ｄ或其类似物Ａ－环特有的亚环己基部分。本发明专利技术的活性化合物显示细胞调制活性和高钙血活性的分离，而且作用时间延长。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
维生素D酰胺衍生物本专利技术涉及新的维生素D类似物，更具体地讲涉及17-位侧链上修饰的1α-羟基维生素D3类似物。维生素D3的结构式如下：已知它在钙代谢中起关键作用，促进钙和磷的肠吸收、保持足够的钙磷血清水平并且在甲状旁腺激素存在下刺激骨液腔中钙的代谢。自从发现维生素D在肝中25位体内羟化和肾内1α-位体内羟化、生成的1α，25-二羟基代谢物是生物活性物质以来，对羟化维生素D类似物给予了许多关注，起始的愿望是提高对钙代谢的影响。随后发现1α，25-二羟基维生素D3显示细胞调制活性，包括免疫抑制和免疫增强作用，这导致进一步的研究以寻求具有高水平的这种活性同时对钙代谢作用小的类似物，因为将这种化合物用于细胞调制目的可能需要排除由其钙代谢作用造成的不可接受的高钙血和累积性毒性问题。WO93/09093中有这方面前期工作的综述，其内容引入本文作为参考。在此综述中指出了几种显示与1α，25-二羟基维生素D3-->相似水平的细胞调制活性的维生素D类似物；但这些类似物仍对钙代谢显示相当作用，这种活性与1α，25-二羟基维生素D3相比最多减少了2个数量级。因此如果用这些类似物进行长期治疗，尤其是需要全身应用时可能会产生累积毒性问题。已显示这种维生素D类似物钙作用的降低可能仅仅由于这些类似物的代谢较快，这降低了体内循环药物的量(见如Bouillon等，J.Bone Miner.Res.(1991).6，P1051和Dusso等，Endocrinology(1991)，128，P1687)。与此相似，细胞调制作用在体内可能被降低，因而所需要的全身给药剂量可能要大于体外实验结果所显示的。在上述WO93/09093中描述并要求了几种1α一羟基维生素D衍生物和其20位差向异构类似物，其中17位侧链末端为任选N-取代或N，N-二取代的氨基甲酰基。这种维生素D酰胺衍生物对钙代谢显示很小的作用，例如甚至在给予大鼠100倍于1α，25-二羟基维生素D3常规剂量的量时，对血清钙和磷水平的影响也不显著，但却具有强细胞调制作用，这例如被激发细胞分化和成熟作用、抑制增殖和/或活化单核细胞作用所证明；因而它们具有细胞调制对高钙血活性的有利治疗比。这些化合物的细胞调制活性最令人惊异之处是它们具有维生素D样大侧链，在24-或25-位不带有羟基而且许多化合物在这些位置是不能羟基化的；而先前的研究强烈提示为获得细胞调制活性需要这种羟基。另外，其他研究者发现相应1α-未取代化合物17-位侧链中酰氨基团的存在具有拮抗作用，其特征是抗维生素D活性(见美国专利4,217,288)。本专利技术是基于如下的发现：17位侧链为饱和基团并且末端为酰胺基团、在酰胺功能团α-或β-位带有羟基的1α-羟基维生素D衍生物显示了生物特性的特别有用的结合，例如细胞调制活性和高钙血活性的良好分离，同时活性持续时间提高。这后一种特性是特别令人惊异的，因为人们认为这些化合物相当于代谢降解产物，本应期望它们比相应的非侧链羟基化维生素D酰胺衍生物更迅速地从系统中消除。本专利技术一方面提供通式(I)的化合物：-->其中R1和R2可相同或不同各自代表氢原子或脂肪、环脂、芳脂或芳香基团，或与与其相连的氮原子一起形成杂环基团；R3代表α-或β-构型的甲基；Ra和Rb之一代表羟基或保护的羟基，另一个代表氢原子；Y代表一共价键或含有至多3个碳原子的亚烷基；而A代表1α-羟化维生素D或其类似物A-环特有的亚环己基部分。R1和R2代表的脂肪基团例如可包括低级烷基，如含至多6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。环脂基团例如可包括低级环烷基，如含3-8个碳原子的环烷基，如环丙基、环戊基和环己基。芳脂基团例如可包括C6-12芳基C1-4烷基，如苄基或苯乙基。芳香基团例如可包括C6-12碳环芳基，如苯基或萘基，任选带有一个或多个取代基，取代基例如选自卤素(如氯或溴)、低级(如C1-4)烷基如甲基、低级烷氧基(如甲氧基)、低级烷酰基(如乙酰基)、低级烷氨基(如甲氨基)、二(低级烷基)氨基(如二甲氨基)、硝基、氨基甲酰基、和低级烷酰氨基(如乙酰氨基)。当R1R2N-代表-杂环基团时，该基团例如可以另外含有一个或多个选自O.N.S的杂原子，可含有一个或多个环，每个环为5或6元，例如N-连接的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、呜啉基、噻唑烷基和硫朵吗啉基。当式(I)中R3为α-构型的甲基时，化合物为天然维生素D衍生物特征性20R构型；当R3为β-构型时，化合物为表-维生素D衍生物的20S构型。应认识到本专利技术也包括这两种异构体的混合物-->和由于侧链Ra或Rb羟基连结位点手性中心的存在造成的单个异构体和异构体混合物。A＝代表的亚环己基环一般在1α和3β位带有羟基或其被保护的衍生物，还可带有其他取代基，例如能增强抗增殖活性和/或刺激分化的取代基。因而A＝例如可由式(A-1)代表：其中R4和R5相同或不同、各自代表氢原子或O-保护基，R6和R7相同或不同、选自氢原子和适当的一价或二价取代基团。当Ra、Rb、R4和R5任何基团代表O-保护基时，其例如可为可裂解的O-保护基，如本领域中公知的那些。适当的保护基包括成醚基团如甲硅烷基(如三(低级烷基)甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基如三苯基甲硅烷基；和混合烷基-芳基甲硅烷基)；任选插入氧原子的低级(如C1-6烷基，如甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；和环状基团如四羟吡喃。酯化O-保护基团包括低级(如C1-6烷酰基如乙酰基、丙酰基、异丁酰基、或新戊酰基；芳酰基(如含7-15个碳原子)如苯甲酰基或4-苯基偶氮苯甲酰基；低级烷磺酰基如(任选卤化的)甲磺酰基；和芳磺酰基如对甲苯磺酰基。O-保护的衍生物是制备其中R4和R5代表氢原子且Ra和Rb之一代表羟基的通式(I)活性化合物的有用中间体。侧链羟基Ra或Rb的酯化或其他保护还可能对分离式(I)立体异构体有帮助，侧链羟基的引入通常造成手性中心。应认识到，当任何O-保护基在体内代谢中不稳定时，一般这种式(I)醚和酯可直接用于治疗，如其中Ra或Rb代表低级烷氧基的醚。上式(A-1)中R6和R7至少一个为氢时有利。R6和R7中另一个可代表的取代基例如包括亚甲基、甲基和亚乙基(以与连接碳原子-->一起形成螺式连接的环丙基)。落在上式(A-1)中的代表性A二基团包括以下基团：可认识到含有(A-2)和(A-3)基团的化合物分别为维生素D类似物的5，6-顺(即5Z)和5，6-反(即5E)异构体。相似地，含(A-4)和(A-5)基团的化合物分别为10，19-二氢维生素D类似物的5，6-顺和5，6，-反异构体，含(A-8)基团的化合物为19-去甲基维生素D类似物。本专利技术的5，6-反异构体主要用作如按下文详细描述的方法制备相应的5，6-顺异构体的中间体。但其中R4和R5为氢原子或在-->代谢中不稳定的基团的5，6-反异构体常显示生物活性(如比相应的5，6-顺异构体的活性低一个数量级)，因而可用于治疗。式(I)活性化合物显示细胞调制活性，如由激发细胞分化和成熟、抑制增殖和/或活化单核细胞的作用所证明(如按Styrt等Bloo本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同各自代表氢原子或脂肪、环脂、芳脂或芳香基团，或与与其相连的氮原子一起形成杂环基团；Ｒ↑［３］代表α－或β－构型的甲基；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］之一代表羟基或保护的 羟基，另一个代表氢原子；Ｙ代表一共价键或含有至多３个碳原子的亚烷基；而Ａ代表１α－羟化维生素Ｄ或其类似物Ａ－环特有的亚环己基部分。

【技术特征摘要】
GB 1994-3-23 9405715.51.通式(I)的化合物：其中R1和R2可相同或不同各自代表氢原子或脂肪、环脂、芳脂或芳香基团，或与与其相连的氮原子一起形成杂环基团；R3代表α-或β-构型的甲基；Ra和Rb之一代表羟基或保护的羟基，另一个代表氢原子；Y代表一共价键或含有至多3个碳原子的亚烷基；而A代表1α-羟化维生素D或其类似物A-环特有的亚环己基部分。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自选自氢原子、低级烷基、低级环烷基、C6-12芳基C1-4烷基和任选被取代的C6-12烷基。3.权利要求2的化合物，其中R1和R2各自选自甲基、乙基、异丙基和苯基。4.权利要求1的化合物，其中R1R2N-代表一种杂环基团，它包含一个或多个5元和/或6元环，且任选还含有选自O、N和S的另一个或多个杂原子。5.权利要求4的化合物，其中R1R2N-代表哌啶子基或吗啉代基。6.以上权利要求中任一项中的化合物，其中Ra和Rb之一代表被保护的羟基，其中保护基为任选插入了一个或多个氧原子的低级烷基。7.以上权利要求中任一项中的化合物，其中A＝代表下列基团之一。其中R4和R5各自选自氢原子和O-保护基。8.权利要求7的化合物，其中R4和R5代表醚化甲硅烷基团。9.权利要求7的化合物，其中R4和R5选自氢和代谢中不稳定的醚化基团或酯化基团。10.权利要求1-6之一的化合物，其中A＝代表下列基团之一：11.前述权利要求任一项所要求化合物的20，20-二甲基，20-亚甲基和20-螺环丙基类似物。12.前述权利要求任一项所要求的活性化合物用于在人或动物体中：治疗和/或预防佝偻病、骨软化、骨质疏松、甲状旁腺机能减退、低磷酸盐血症、低钙血症和/或伴随的骨疾病、低钙血性手足搐搦、肾衰竭、肾性骨营养不良、胆汁性肝硬变、肪脂痢、继发性低钙血症和/或伴随的骨疾病，用于伤口愈合、出生率控制、甲状旁腺激素的抑制、涉及凝血疾病的治疗中，或用于治疗或预防肿瘤疾病、感染、骨疾病、自身免疫病、宿主—移植物反应、移植排斥、炎性疾病、瘤形成、增生、肌病、肠病、脊椎炎性心脏病、皮肤性疾病、高血压、类风湿性关节炎、哮喘、识知损害...

【专利技术属性】
技术研发人员：RH赫斯，SKS塞迪，
申请(专利权)人：医学与化学研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]