＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了下式（Ⅰ）表示的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自代表氢原子，卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基；Ｒ↓［３］代表苯基，被卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基或氰基取代的苯基，被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或卤代苯基取代的甲硅烷基；和ｎ是整数１或２，条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不同时为氢原子。本发明专利技术还公开了它的制备方法，包含它的抗真菌剂，和应用它治疗真菌病的方法。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
新的光学活性三唑衍生物，其制备方法，抗真菌剂和其应用方法本专利技术涉及新的光学活性的三唑衍生物或其盐，其制备方法，含有该衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的抗真菌剂，和其应用方法。近些年来，由免疫缺陷或使用抗癌药品导致的缺乏免疫力的宿主身上的真菌感染已成为诱发由于真菌感染造成的真菌病的严重问题。于是，为解决这个难题研究出了各种抗真菌剂。EP-A-333059公开了与下述的本专利技术的式(I)表示的衍生物结构相似的三唑化合物具有农用抗真菌活性；但是，没有公开其医学用途和对人或动物的真菌感染的抑制作用。本专利技术的目的是提供具有用于治疗人和动物的真菌病的抗真菌活性的光学活性三唑衍生物。本专利技术的这一目的和其它目的通过下面式(I)表示的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐来实现：其中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；R3代表苯基，有一个或多个相同或不同的选自卤原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和氰基取代基的苯基，或者有一个或多个相同或不同的选自C1-C6烷基、苯基和卤代苯基取代基的甲硅烷基；和n是整数1或2，条件是R1和R2不能-->同时为氢原子。而且，本专利技术的这一目的和其它目的通过制备式(I)表示的光学活性三唑衍生物的方法来实现，该方法包括用下式(II)表示的化合物：(其中R1和R2与如上定义的相同)与下式(III)表示的格利雅试剂反应： R3-(CH2)nMgX (III)(其中R3和n如上定义；且X代表卤原子)。此外，本专利技术的这一目的和其它目的通过药物组合物来实现，该药物组合物包括作为活性成分的药学有效量的式(I)光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐，还有药学上可接受的载体或稀释剂。进一步来说，本专利技术的这种和其它目的通过预防或治疗真菌病的方法来实现，该方法包括对需要这种预防或治疗的人或动物施用药学有效量的式(I)表示的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐，并选择性地结合有药学上可接受的载体或稀释剂。更进一步来说，本专利技术的这种和其它目的通过式(I)表示的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌组合物中的应用来实现。式(I)表示的外消旋化合物已有报道(EP-A-0679647)。该化合物含有两个不对称碳原子，有四种立体异构体。在EP-A-0679647中，把四种立体异构体的混合物分离成两对非对映体；一种是赤式和另一种是苏式。但是未进行每-->种非对映体的旋光拆分和不对称合成。因此，真菌病活性所必须的绝对结构是未知的。本专利技术从这4种异构体和其盐中发现了最有效的抗真菌活性的光学活性三唑衍生物的立体结构。此外，还同时发现了选择性制备光学活性三唑衍生物的方法。在式(I)中，卤素原子的实例包括氯、氟、溴和碘原子。C1-C6烷基包括有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C1-C6卤代烷基的实例包括有1至6个碳原子且被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的卤代烷基，例如氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、溴乙基、碘乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯丙基、氟丙基和氟丁基、C1-C6卤代烷氧基的实例包括有1至6个碳原子且被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的直链或支链的卤代烷氧基，例如氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。优选的是R1和R2相同或不同且各自代表氯原子或氟原子，和R3代表被氯原子、氟原子或氰基取代的苯基。本专利技术式(I)表示的光学活性三唑衍生物或其酸加成盐可被用作抗真菌剂。该酸的实例包括无机酸(例如盐酸、硫酸)和有机酸(例如草酸、甲磺酸、硝酸)。式(I)表示的光学活性三唑衍生物可通过例如以下方法制备，其中R1、R2、R3和n如上定义；X代表卤素原子。在式(III)中，用X表示的卤素原子的实例包括氯、氟、溴和碘原子。-->将通过已知方法制备(例如在Chem.Pharm.Bull.，39：2241(1991)；Chem.Pharm.Bull.，41：1035(1993)中所述方法)的式(II)表示的化合物与由式(III)表示的格利雅试剂制备的反应剂和铜盐反应可制备式(I)表示的光学活性三唑衍生物。在EP-A-0421210和EP-A-0473387中报道了式(II)表示的化合物，该化合物用作起始物来合成与本专利技术结构不同的抗真菌化合物。在一些文章中也报道了在铜盐存在下格利雅试剂和环氧化物的反应(Org.Synth.，69：1(1990).，Tetrahedron，37：3879(1981).，J.Org.Chem.，48：4131(1983))。尽管通常使用催化量的铜盐，但也可由等当量至过量的范围内选用合适量。铜盐的实例包括碘化铜、溴化铜、氰化铜、和溴化铜/二甲亚砜复合物。如果需要还可加入路易士酸，例如三氟化硼、氯化铝。反应中使用的惰性溶剂可以是任意的，只要该惰性溶剂不抑制反应的进程就行。其实例包括的惰性溶剂例如乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯和它们的结合使用。另一方面，可以用常规方法例如光学活性高效液相色谱(HPLC)和选择性结晶将式(I)表示的光学活性三唑衍生物的外消旋混合物进行光学拆分制备出本专利技术的光学活性三唑衍生物。式(I)表示的本专利技术光学活性三唑衍生物是用于预防或治疗人和动物的真菌病的抗真菌剂，该真菌病例如对于真菌(如发癣菌属、含珠菌属、曲霉属)的局部真菌感染，粘膜真菌感染和系统真菌感染。本专利技术衍生物作为抗真菌剂使用时，本专利技术的衍生物可加工成适于口服或肠胃外给药的剂型(例如液体、片剂、栓剂、乳剂、软膏、乳膏、洗液、硬膏)，可单独使用也可与药学上可接受的惰性载体或稀释剂形成组合物。根据情况如年龄、体重和投药方式投药量可以任何适宜的量，但本专利技术的抗真菌剂可以0.05至100mg/kg的剂量给药，优选从0.5至50mg/kg，对成人进行系统治疗每天1至几个剂量。就局部治疗而言，活性成分的浓度优选为从0.001至5％，且更优选从0.1至2％。本专利技术的抗真菌剂可以与其它抗真菌剂或抗细菌剂(例如两性霉素B、曲古霉素、拟青霉素、克霉唑)一起使用。-->现在，通过下述实施例更加详细地说明本专利技术，但是，可以理解的是本专利技术并不局限于此。 实施例1制备(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(化合物1)：向200mg碘化铜在8ml无水乙醚的悬浮液中加入在-30℃的10ml无水乙醚中由145mg镁和870mg 4-氟苄基氯制备的格利雅试剂溶液。在-20℃搅拌30分钟后，在同样温度加入500mg(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的12ml无水乙醚溶液。在-20℃搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取目的产物。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)。这样得到466mg无色油状化合物1的产物。 实施例2本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）表示的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基；Ｒ↓［３］代表苯基，具有一个或多个相同或不同且选自卤素原子、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基和氰基的取代基的苯基，或具有一个或多个相同或不同且选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基和卤代苯基的取代基的甲硅烷基；和ｎ是整数１或２，条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不同时为氢原子。
【技术特征摘要】
JP 1995-7-8 196173/951.下式(I)表示的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；R3代表苯基，具有一个或多个相同或不同且选自卤素原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和氰基的取代基的苯基，或具有一个或多个相同或不同且选自C1-C6烷基、苯基和卤代苯基的取代基的甲硅烷基；和n是整数1或2，条件是R1和R2不同时为氢原子。2.权利要求1所述的光学活性三唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自代表卤原子；R3代表具有一个或多个相同或不同且选自卤素原子和氰基取代基的苯基；和n是整数1。3.制备下式(I)代表的光学活性三唑衍生物的方法：其中R1和R2相同或不同且各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；R3代表苯基，具有一个或多个相同或不同且选自卤素原子，C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和氰基取代基的苯基，或具有一个或多个相同或不同且选自C1-C6烷基、苯基和卤代苯基取代基的甲硅烷基；和n是整数1或2，条件是R1和R2不同时为氢原子，该方法包括使下式(II)表示的化合物：其中R1和R2如上文所定义；与下式(III)表示的格利雅试剂反应： R3-(CH2)nMgX (III)其中R3和n如上文所定义；和X代表卤素原子。4.药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的药学有效量的由...
【专利技术属性】
技术研发人员：儿玉浩宜，海本耕司，川口道彦，下正宏，吉田正德，
申请(专利权)人：日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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