用作治疗糖尿病和肥胖症的选择性β*激动剂的取代磺酰胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）取代的磺酰胺是只有极小β↓［１］和β↓［２］肾上腺素能受体活性的选择性β↓［３］肾上腺素能受体激动剂，因此这类化合物能够增加细胞中的脂解和能量消耗。该化合物在治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症方面具有有效活性，它们还可用去降低甘油三酯水平和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平或降低肠动力。此外，该化合物可用于降低神经原性炎症或用作抗抑郁剂。该化合物可以通过氨基烷基苯基磺酰胺与适当的取代环氧化物偶合制备。本发明专利技术还公开了本化合物用于治疗糖尿病和肥胖症以及用于降低甘油三酯水平和胆固醇水平或用于升高高密度脂蛋白水平或用于增加肠动力的组合物和方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作治疗糖尿病和肥胖症的选择性β3激动剂的取代磺酰胺交叉参考文献本申请是1994年4月26日申请的申请号为U S.S.N.08/233,166的共同末决申请的部分继续申请；在本申请的完整性上，该文献在此引作参考。专利技术背景自从1967年以来，β-肾上腺素能受体被细分成β1和β2。心率加快是β1-受体兴奋的主要结果，而支气管扩张和平滑肌松弛一般是由β2兴奋引起的。脂细胞脂解起初被认为只是β1-传递的过程，但是最近的研究表明受体传递的脂解实质上是不标准的。这些后来被称为β3-肾上腺素能受体的不标准受体是在白色和褐色脂肪细胞表面发现的，所述脂肪细胞的兴奋促进了脂解(脂肪的分解)和能量消耗。在该领域中，人们早先研制生产出了具有比心房速度(β1)和气管松弛(β2)兴奋更高的脂解(β3活性)兴奋激动剂活性的化合物。这些公开在Ainsworth et al.的美国专利4,478,849和4,396,627中早先研究的是苯基乙醇胺衍生物。这种β3-肾上腺素能受体的选择性使得这类化合物能有效地用作抗肥胖剂。另外，这些化合物已被报道为在非胰岛素依赖性糖尿病的动物模型中显示出抗高血糖作用。治疗具有β3激动剂慢性疾病的主要问题在于使其它β受体兴奋，因此具有副作用；最可能的现象包括肌肉震颤(β2)和心率加快(β1)。尽管这些苯基乙醇胺衍生物的确具有一些β3选择性，这种类型的副作用已经在人志愿者中观察到了，因此有理由推测这些副作用是由部分β1和/或β2激动引起的。在该领域中，最近的研究结果公开在Ainsworth et al.的美国专利5,153,210，Caulkett et al.的美国专利4,999,377，Alig et al.的美国专利5,017,619，Lecount et al.的欧洲专利427280和Bloom et al.的欧洲专利455006。尽管最近的研究结果声称公开了具有比β1和β2活性更高的β3选择-->性，但这种选择性是通过利用啮齿动物特别是大鼠作为试验动物而确定的。由于在人上试验这类即使是由上述方法测定的具有最高选择性的化合物时，也显示出由残余的β1和β2激动剂活性引起的副作用的痕迹，因此用于预测人的β3选择性的啮齿动物显然不是一个好的动物模型。最近已研制出了可望用于人的更能精确地预测效果的测定方法。这种测定使用中国大田鼠卵巢细胞表达的克隆人β3受体，参见Emorine etal.，Science，1989，245：1118-1121；和Liggett，Mol.Pharmacol.，1992，42：634-637。不同化合物对培养细胞的激动和拮抗作用预示了这些化合物对人具有抗肥胖和抗糖尿病的作用。专利技术概要    本专利技术涉及用作抗肥胖和抗糖尿病化合物的取代磺酰胺。因此，本专利技术的一个目的就是描述这类化合物，另一目的是描述取代磺酰胺的特别优选的立体异构体，再一个目的就是描述制备这类化合物的方法，还有一个目的就是描述使用以这类化合物为活性成分的方法以及组合物。本专利技术更进一步的目的可明显地从阅读下述说明书得到。专利技术描述本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：其中n为0至5；m为0或1；r为0至3；A为(1)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(2)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，-->(4)苯基，或(5)与C3-C8环烷环稠合的苯环；R1为(1)羟基(2)氧代，(3)卤素，(4)氰基，(5)NR8R8，(6)SR8，(7)三氟甲基，(8)C1-C10烷基，(9)OR8，(10)SO2R9，(11)OCOR9，(12)NR8COR9，(13)COR9，(14)NR8SO2R9，(15)NR8CO2R8，或(16)由羟基、卤素、氰基、NR8R8、SR8、三氟甲基、OR8、C3-C8环烷基、苯基、NR8COR9、COR9、SO2R9、OCOR9、NR8SO2R9或NR8CO2R8取代的C1-C10烷基；R2和R3独立地为(1)氢，(2)C1-C10烷基，或(3)含1至4个选自羟基、C1-C10烷基和卤素的C1-C10烷基；X为(1)-CH2-，(2)-CH2-CH2-，(3)-CH＝CH-，或(4)-CH2O-；R4和R5独立地为(1)氢，(2)C1-C10烷基，(3)卤素，-->(4)NHR8，(5)OR8，(6)SO2R9，或(7)NHSO2R9；R6为(1)氢，或(2)C1-C10烷基；R7为Z-(R1a)n；R1a为(1)R1，只是当A为苯基时，R1a不是C1-C10烷基，(2)C3-C8环烷基，(3)由多至4个独立地选自R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的苯基，(4)由多至4个独立地选自氧代、R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，(2)萘基，(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(4)与C3-C8环烷环稠合的苯环，(5)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，(6)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或(7)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R8为(1)氢，(2)C1-C10烷基，(3)C3-C8环烷基，(4)可任选具有1至4个选自卤素、硝基、氧代、NR10R10、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基以及含1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基的基团取代的C1-C10烷基的取代基的-->Z，以及可任选由1至3个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z，或(5)具有1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C10烷基的取代基的C1-C10烷基以及可任选由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z；R9为(1)R8，或(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或(2)与N一起连接成可任选由C1-C10烷基取代的5或6元环的两个R10基团。在本专利技术的一个实施方案中，A为含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或者为与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环。在本专利技术的另一个实施方案中，A为苯基或与C3-C8环烷环稠合的苯环。本专利技术结构式I中优选的化合物是：R2和R3为氢或甲基；X为-CH2-；n为0至3；m为1；r为0至2；以及R4、R5和R6为氢。本专利技术结构式I中另一优选的化合物是：A为苯基或含1或2个选自氮和硫的杂原子的6元杂环；R1为可任选由羟基取代的羟基、卤素、氰基、三氟甲基、NR8R8、NR8SO2R9、NR8COR9、NR8SO2R9、C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物或其可药用盐：＊＊＊ Ⅰ其中ｎ为０至５；ｍ为０或１；ｒ为０至３；Ａ为（１）含１至４个选自氧、硫和氮的杂原子的５或６元杂环，（２）与含１至４个选自氧、硫和氮的杂原子的５或６元杂环稠合的苯环，（３ ）与含１至４个选自氧、硫和氮的杂原子的５或６元环杂环稠合的含１至４个选自氧、硫和氮的杂原子的５或６元杂环，（４）苯基，或（５）与Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷环稠合的苯环；Ｒ↑［１］为（１）羟基（２）氧代，（３）卤素，（ ４）氰基，（５）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，（６）ＳＲ↑［８］，（７）三氟甲基，（８）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，（９）ＯＲ↑［８］，（１０）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］，（１１）ＯＣＯＲ↑［９］，（１２）ＮＲ↑［８ ］ＣＯＲ↑［９］，（１３）ＣＯＲ↑［９］，（１４）ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］，（１５）ＮＲ↑［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，或（１６）由羟基、卤素、氰基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］、ＳＲ↑［８］、三氟甲基、ＯＲ↑［８］、Ｃ ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、苯基、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］，ＣＯＲ↑［９］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＯＣＯＲ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］或ＮＲ↑［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ↑［２］ 和Ｒ↑［３］独立地为（１）氢，（２）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，或（３）含１至４个选自羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基和卤素的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｘ为（１）－ＣＨ↓［２］－，（２）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２ ］－，（３）－ＣＨ＝ＣＨ－，或（４）－ＣＨ↓［２］Ｏ－；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为（１）氢，（２）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，（３）卤素，（４）ＮＨＲ↑［８］，（５）ＯＲ↑［８］，（６）ＳＯ↓［２］ Ｒ↑［９］，或（７）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］；Ｒ↑［６］为（１）氢，或（２）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ↑［７］为Ｚ－（Ｒ↑［１ａ］）↓［ｎ］；Ｒ↑［１ａ］为（１）Ｒ↑［１］，只是当Ａ为苯基时，Ｒ↑［１ａ］不是Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［１０］烷基，（２）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，（３）由多至４个独立地选自Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］、Ｏ...

【技术特征摘要】
US 1994-4-26 08/233,166;US 1995-3-21 08/404,565;US1.具有式I的化合物或其可药用盐：其中n为0至5；m为0或1；r为0至3；A为(1)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(2)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元环杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(4)苯基，或(5)与C3-C8环烷环稠合的苯环；R1为(1)羟基(2)氧代，(3)卤素，(4)氰基，(5)NR8R8，(6)SR8，(7)三氟甲基，(8)C1-C10烷基，(9)OR8，(10)SO2R9，(11)OCOR9，(12)NR8COR9，(13)COR9，(14)NR8SO2R9，(15)NR8CO2R8，或(16)由羟基、卤素、氰基、NR8R8、SR8、三氟甲基、OR8、C3-C8环烷基、苯基、NR8COR9，COR9、SO2R9、OCOR9、NR8SO2R9或NR8CO2R8取代的C1-C10烷基；R2和R3独立地为(1)氢，(2)C1-C10烷基，或(3)含1至4个选自羟基、C1-C10烷基和卤素的C1-C10烷基；X为(1)-CH2-，(2)-CH2-CH2-，(3)-CH＝CH-，或    (4)-CH2O-；R4和R5独立地为(1)氢，(2)C1-C10烷基，(3)卤素，(4)NHR8，(5)OR8，(6)SO2R9，或(7)NHSO2R9；R6为(1)氢，或(2)C1-C10烷基；R7为Z-(R1a)n；R1a为(1)R1，只是当A为苯基时，R1a不是C1-C10烷基，(2)C3-C8环烷基，(3)由多至4个独立地选自R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的苯基，(4)由多至4个独立地选自氧代、R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，(2)萘基，(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(4)与C3-C8环烷环稠合的苯环，(5)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，(6)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或(7)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R8为(1)氢，(2)C1-C10烷基，(3)C3-C8环烷基，(4)可任选具有1至4个选自卤素、硝基、氧代、NR10R10、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基以及含1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基的取代基的C1-C10烷基的取代基的Z，以及可任选由1至3个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z，或(5)具有1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基的取代基的C1-C10烷基，以及任意由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z；R9为(1)R8，或(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或(2)与N一起连接成可任选由C1-C10烷基取代的5或6元环的两个R10基团。2.权利要求1的化合物，其中n为0至3；m为1；r为0至2；A为苯基或含1至4个氮原子的5-或6-元杂环，X为-CH2-；R1为(1)羟基(2)卤素，(3)氰基，(4)三氟甲基，(5)NR8R8，(6)NR8SO2R9，(7)NR8COR9，(8)NR8CO2R8，(9)由羟基任选取代的C1-C10烷基；R2和R3独立地为(1)氢，或(2)甲基；R4、R5和R6各自为氢；R7为Z-(R1a)n；以及R8、R9、Z和R1a如权利要求1中的定义，当R1为R1a定义的部分时，具有权利要求1中的定义。3.具有式Ia的权利要求1的化合物：其中n为0至3；m为1；R1为(1)卤素，或(2)NR8R8；R2和R3独立地为氢或甲基；R1a为(1)卤素，(2)C1-C10烷基，(3)NR8R8；(4)NR8COR9，(5)NR8CO2R8，(6)COR9，(7)OCOR9，或(8)由多至4个独立地选自氧代、卤素、R8、NR8R8、OR8和SR8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，(2)萘基，(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(4)与含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或(5)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；X为-CH2-；和R8和R9如权利要求1中的定义。4.权利要求3的化合物，其中R2和R3各自为氢。5.具有式Ib的权利要求1的化合物：其中n为0至3；m为1；R1为(1)羟基，(2)氰基，(3)NR8R8，或(4)卤素；R1a为(1)卤素，(2)NR8R8；(3)NR8COR9，(4)NR8CO2R8，(5)OCOR9，或(6)由多至3个独立地选自氧代、卤素、R8、NR8R8、OR8和SR8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，(2)萘基，或(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环；X为-CH2-；和R2和R3独立地为氢或甲基。6.具有式Id的权利要求1的化合物：n为0或1；R1为NR8R8；R2和R3独立地为(1)氢，或(2)甲基；B为(1)氢，(2)苯与苯环稠合形成的萘基，或(3)与苯环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1a为(1)卤素，(2)C1-C10烷基，(3)NR8R8；(4)NR8COR9，(5)NR8CO2R8，(6)COR9，或(7)由多至4个独立地选自氧代、R8、SR8、OR8和N8R8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；当B和苯环形成稠合的环系时，R1a与其中的一个环相连；R8为(1)氢，(2)C1-C10烷基，(3)任选具有1至4个选自硝基、氧代和NR10R10的取代基的Z；或(5)含1至4个选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C3-C8环烷基取代基的C1-C10烷基以及被由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团任意取代的Z；R9为(1)R8，或(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或(2)与N一起连接成由C1-C10烷基任意取代的5或6元环的两个R10基团；或Z为(1)苯基，(2)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或(4)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环。7.权利要求1的化合物，其选自：N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺；N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺；和N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：MH费希尔，EM内勒，D岳，AE韦伯，T史，H岳，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]