防治内皮机能不良的药物及药物制剂制造技术

本发明专利技术阐述了释放及／或转化生成一氧化氮的化合物、内生性一氧化氮形成刺激质以及鸟核苷酸盐环化酶刺激质，在防、治与消除内皮机能不良及由此并发或引起的疾病方面的应用，以及所述化合物在所提及领域制造药物制剂的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
防治内皮机能不良的药物及药物制剂                    专利
本专利技术涉及释放一氧化氮及/或转化成一氧化氮的化合物、内生性产生一氧化氮的刺激质及鸟苷酸环化酶刺激质在防、治与排除内皮机能不良和内皮机能不良所致或随之出现的疾病的应用。本专利技术同时还能提供治疗各已知适应症的药物制剂。                    专利技术背景有机硝酸酯如甘油三硝酸酯(GTN)(Murrel，Lancet：80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等，Circulation，Vol.XVII，22(1958)，US-PS 2 370 437)、异山梨醇-5-单硝酸酯(ISMN)  (DE-OS 22 21 080，DE-OS 27 51 934，DE-OS 30 28 873，DE-OS 29 03 927，DE-OS 31 02 947，DE-OS31 24 410，EP-PS 45 076，EP-PS 57 847，EP-PS 59 664，EP-PS64 194，EP-PS 67 964，EP-PS 143 570，US-PS 3 886 186，US-PS4 065 488，US-PS 4 417 065，US-PS 4 431 829)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，Acta Physiolog.Scand.15，173(1948))、硝二羟甲丁醇(Médard，Mem.Poudres 35：113(1953))，三硝乙醇胺(FR-PS 984 523)或者Nicorandil(US-PS 4 200 640)及类似化合物均为血管舒张药，数十年来，这些血管扩张药中的一部分，按注重点在治疗上对于心绞痛或局部缺血性心脏病(IHK)适应证方面已得到最广泛的应用(Nitragin、Pentalong、Monolong、ISoket、Elantan等等)。使用于上述适应证范围时，证明新类型的有机硝酸酯如SPM 3672(N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸-乙酯)(US-PS 5 284 872)及其衍生物有着可资比较与改进了的药效。用-->有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯作冠脉扩张药也早已为人们所知(Brunton，Lancet：97(1867))。释放或转化生成一氧化氮的其它化合物如硫代硝酸酯(Thionitrat)、硫代亚硝酸酯(Thionitrit)、S-亚硝基硫醇或亚硝基蛋白(Harrison等，Circulation 87：1461-1467(1993))及取代的呋喃唑酮(1，2，5-恶二唑-2-氧化物，呋咱-N-氧化物)(Feelisch等，Biochem.Pharmacol.44：1149-1157(1992))或取代咪唑酮亚胺(Sydnonimine)，尤其是脉塞导敏(DE-AS 16 95 897，DE-AS 25 32124，DD-PS 244 980)同样记载为有能力的冠脉扩张药。所有这些物质都可自身或以其药理学活性代谢物形式，例如脉塞导敏-代谢物“SIN 1”及“SIN-1A”(Noack，Nitroglycerin VII，Walter deGruyter & Co.，Berlin 1991，23-28)及其衍生物与结构相似物(Noack und Feelisch，Molecular mechanisum of nitrovascularbioactivation；in“Endothelial Mechanisms of Vasomotor  Control”(Hrsgb.Drexler et al.)，pp.37-50，Steinkopff VERRLAG，dARMSTADT，F.R.G.(1991))，在活体中释放和转化生成一氧化氮。以盖伦氏制药法，将有机硝酸酯或有机亚硝酸酯及其它释放或转化生成一氧化氮的化合物，加工成药物制剂，用来治疗心绞痛或缺血性心脏病，已众所周知。制剂按照制药领域专业人员通常用的操作方法和操作规程进行，其中所用技术与所用盖伦氏辅药的选择首先根据所处理生物活性物质而定。制备时，关于生物活性物质的化学-物理性能、选定的剂型、期望的持续作用时间以及避免主药与辅药的配合禁忌性的问题，有着较特别的重要性。对于适应证为心绞痛或缺血性心脏病的药物，主要记载了以片剂、糖锭剂、胶囊、溶液、雾剂或硬膏诸剂型，经口、胃肠外、舌下或经真皮给药(DD-PS 293 492，DE-AS 26 23 800，DE-OS 33 25 652，DE-0S 33 28 094，DE-PS 40 07 705，DE-OS4038 203，JP-申请95/10513(1982))。除了多年已知的硝基化活性物质应用之外，还记叙了该类物质在防治起因系体液中含硫氨基酸浓度在病理学上提高所致疾病方面的应用。这种病症，由该氨基酸代谢过程中先天或后天缺陷引起，并由所述氨基-->酸在血、尿中的浓度提高(高胱氨酸尿)为特征，因而被概括于高半胱氨酸血的概念下(WO92/18002)。有机硝酸酯与其他上述各类物质的抗缺血作用可用血液动力效应，特别是一种心脏减压效应来阐述。这种效应导致了心脏节省耗氧，或者调节IHK情况下存在的O2供需比例失调。原因是静脉毛细管的一种优选扩张(venoses Pooling)或者前负荷减少(Vorlastsenkung)及尤其冠状动脉狭窄区域内的直接冠脉扩张效应。因此，尽可能正好对狭窄部位后的Minderperfusion产生有利影响(有利的动脉改道效应，positive Steal-Effekt)，这是因为有机硝酸酯在动脉粥样硬化的血管区域，尤其在冠脉狭窄部位，比在健康血管断面中作用得明显强力(Kojda等，Endothelium 1(Suppl.)：Abstr.299，p.s76(1993))。这种纯血液动力效应由游离基型一氧化氮NO.介导，所述一氧化氮一律由所有硝基血管扩张药释放，尽管这些化合物的化学结构极其不同。最终用来就地，也即在血管的内皮细胞和平滑肌细胞内，产生NO.的生物活化途径，当然很不相同(Noack及Feelisch，Molecularmechanism of nitrovascular bioactivation；in“EndothelidMechanisms of Vasomotor Control”(Hrsgb.Drexler等)，第37-50页，Steinkopff出版社，Darmstadt，联邦德国(1991))。在过去一些年里，这已可毫无异议地用不同的方法通过直接测量NO来阐明(Methode Noack等，Neuroprotocols 1：133-139(1992))NO起扩张血管的作用，使可溶性鸟苷酸酯环化酶活化。借此，刺激由GTP形成cGMP。cGMP又它这方面导致各种不同的磷酰基化反应(例如在蛋白激酶上)，促进了细胞间的钙贮存，(Karczewski等Z。KARDIOL。79(Supp1.1〕：212(1990))。由于细胞间游离Ca2+含量降低，就产生弛缓。自1987年以来，人们知道，内皮诱导的弛缓因子(EDRF)同NO或含NO的物质完全等同(本文档来自技高网...

【技术保护点】
释放及／或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶在防、治及消除内皮机能不良和随内皮机能不良并发及／或引起的疾病方面的应用。

【技术特征摘要】
DE 1994-3-30 P4410997.01、释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶在防、治及消除内皮机能不良和随内皮机能不良并发及/或引起的疾病方面的应用。2、权利要求1所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，所述内皮机能不良和随内皮机能不良产生及/或由内皮机能不良引起的疾病为：高胆甾醇血所致的内皮损伤、缺氧所致的内皮损伤、机械或化学有害因素所致的内皮损伤、尤其在药物或机械方式再开通之时与之后狭窄化的血管，例如在经皮经腔血管造影术(PTA，perkutanertransluminaler Angiographie)和经皮经腔冠状动脉造影术(PTCA，perkutaner transluminaler Koronarangiographie)之后，梗塞后病期内的内皮损伤(再灌注时的内皮损伤)、分流手术后内皮介导的再梗塞，外周动脉血流障碍及心脏病、循环系统疾病如动脉粥样硬化症、包括肺动脉高压和门静脉高压在内的高血压疾病、高血压心脏病(hypertone Herzkrakheit)、糖尿病性微血管病和糖尿病性大动脉血管病(diabetische Makroangiopathie)、冠心病、心机能不全。3、权利要求1和2所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，对可溶性鸟苷酸环化酶进行刺激。4、权利要求1至3中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，直接或间接对可溶性鸟苷酸环化酶进行刺激。5、权利要求1至4中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，鸟苷酸环化酶的间接刺激质是能释放鸟苷酸环化酶或一其他方式提高其酶活浓度的和/或与之相反，对于鸟苷酸环化酶的抑制剂有拮抗作用或以其他方式降低其酶活浓度。6、权利要求1至5中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，使用钙拮抗药，尤其1，4-二氢吡啶类钙拮抗药，作为鸟苷酸环化酶的间接刺...

【专利技术属性】
技术研发人员：EA诺阿克，G科达，
申请(专利权)人：埃西斯药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]