7-醚-紫杉酚类似物、抗肿瘤药物用途及含有它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供分子式１的７－醚－紫杉酚类似物：分子式１的化合物可用于治疗紫杉酚显示活性的相同的癌症，包括人类卵巢癌、乳腺癌、恶性黑素瘤、肺癌、胃癌、结肠癌、头部和颈部肿瘤和白血病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
7-醚-紫杉酚类似物、抗肿瘤药物用途及含有它们的药物组合物               专利技术背景紫杉酚是二萜中紫杉烷家族中的一员，具有如下所示的结构：所示对紫杉酚的位次编排系统为国际应用和纯粹化学协会(IUPAC)所推荐(IUPAC，有机化学命名会议，1978)。David G.I.Kingston对有效的抗癌剂-二萜紫杉酚及其类似物的化学作了综述，重点在于分离和分析、结构修饰、部分合成以及构效关系(紫杉酚的化学，Pharmac.Ther.，Vol 52，1-34页，1991)。Eric K.Rowinsky和Ross C.Donehower对紫杉酚的临床药理学作了综述(癌症化疗中抗微管药物的用途及临床药理学，Pharmac.Ther.，Vol52，35-84页，1991)。William J.Slichenmyer和Daniel D.Von Hoff对紫杉酚的临床和临床前研究作了综述(紫杉酚：一种新型有效的抗癌药物，Anti--->cncer Drugs，Vol.2，519-530页，1991)。紫杉酚及其类似物是许多专利的专利技术主题，包括，例如美国专利4814470；4857653；4942184；4924011；4924012；4960790；5015744；5157049；5059699；5136060；4876399；5227400；5248796以及PCT公开号WO92/095859、欧洲专利申请90305845.1(公开号A2 0 400 971)、90312366.9(公开号A1 0 428 376)、89400935.6(公开号A1 0 366 841)、90402333.0(公开号0 414 610 A1)、87401669.4(A1 0 253739)、92308608.6(A1 0 534 708)、92308609.4(A1 0 534 709)和PCT公开号WO91/17977、WO91/17976、WO91/13066、WO91/13053。在Tetrahedron Letters，1992，33，5185；J.Org.Chem.，1991，56，1681和J.Org.Chem.，1991，56，5114中记载了紫杉酚(及其中间体和类似物)的各种制备方法。Chen等报道将7-表紫杉酚衍生物用DAST在二氯甲烷中处理发生了预想不到的反应，反应涉及C-19甲基的参与和环丙烷环的完全形成(Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog viaAnchimeric Participation of an Unactivated Angular Methylgroup，Advance ACS Abstracts，Vol1，No.2，1993年七月15日)。亦见J.Org.Chem.，1993，58，4520(1993年8月13日)和美国专利5245580(1993年10月19日授权)。美国专利5248796(1993年9月28日授权)涉及10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉酚-10，12(18)-二烯衍生物以及10-去乙酰氧基紫杉酚的制备。欧洲专利申请0558959 A1公开了多种水溶性增加的紫杉酚的膦酰氧基2’紫杉酚和2’紫杉酚碳酸酯衍生物。Nicolaou，K.C.；Riemer，C.；Kerr，M.A.；Rideout，D.；Wrasidlo，W.，Nature 364：464-66(1993)公开了水溶性的前-紫杉酚类似物。J.Am.Chem.Soc.，Vol.116，No.4，1599-1600(1994)记载了7-BOM浆果赤霉素III的生产。将7-BOM浆果赤霉素III用六甲基二硅杂叠氮锂处理并将生成的酚盐与(3R，4S)-N-苯甲酰-3-O-TES-4-苯基-2-azetedinone反应生成7-BOM-2’-TES-紫杉酚。将其与HF-吡啶反应生成7-BOM-紫杉酚。-->在美国化学会第207届年会上，L.Klein描述了9-OH-taxotere的7-醚类似物、特别是7-OMe和7-烯丙基类似物的“出人意料的良好活性”。没有记载合成的方法。美国专利5229526(Holton)记载了7-O-保护基(即T1，包括三甲基硅烷基和乙氧乙基)在制备各种生物活性的浆果赤霉素III和10-去乙酰基浆果赤霉素III的衍生物中的用途，其中的C-7和C-2’羟基保护基在温和的条件下水解因而不会影响酯键或紫杉烷取代基。                    专利技术概述本专利技术提供分子式I的紫杉酚类似物：分子式I的化合物可用于治疗紫杉酚显示活性的相同的癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤以及肺癌、胃癌、结肠癌、头部和颈部肿瘤、以及白血病。              分子式及变量的定义规则用来表示说明书和权利要求中的各种化合物或分子片段的化学式除含有表达性限定的结构特征外还可能含有可变取代基。这些可变取代基用字母或带有数字下标的字母表示，例如“Z1”或“Ri”，其中“i”是整数。这些取代基可以是一价或二价的，即它们代表通过一或两个化学键连接到分子式上的基团。例如，如果连接到分子式CH3-C(＝Z1)上，基团Z1将代表一个二价的变量。如果连接到分子式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上，基团Ri和-->Rj将代表一价可变取代基。当化学式以直线的形式画出时，例如以上的那些，则包含在圆括号内的可变取代基是与该可变取代基左侧紧邻的原子相结合。当有两个或更多的连串的可变取代基包含在圆括号内时，连串的可变取代基中的每一个均与左侧的不包含在圆括号内的前一个紧邻的原子相结合。因此，在上述的分子式中，Ri和Rj均与前一个碳原子相结合。另外，对于任何有确定的碳原子编排系统的分子，例如紫杉酚，这些碳原子被标记为Ci，其中“i”是与碳原子的排位相对映的整数。例如，C6代表本领域技术人员所常规标记的环上的6位碳原子。以直线的形式画出的化学式或其片段表示直链中的原子。符号“-”通常代表链中两个原子之间的单键。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表化合物2-取代-1-甲氧基丙烷。同样，符号“＝”代表双键，例如，CH2＝C(Ri)-O-CH3，符号“≡”代表三键，例如，HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基用-CO-或-C(＝O)-两种方法之一表示，前一种方法因为简便较为优选。环状化合物或分子片段的的化学式可以用直线的形式表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以用直线的形式表示为N＊＝C(CH3)CH＝CCl-CH＝C＊H，规则是用星号(＊)标记的原子彼此结合在一起形成一个环。同样，环状的分子片段，4-(乙基)-1-哌嗪基可以用-N＊-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C＊H2表示。同样的，2-呋喃基可以用-C＊-O-CH＝CH-C＊H＝表示，2-噻吩基用-C＊-S-CH＝CH-C＊H＝表示。任何化合物的刚性环结构在此表明连接在刚性环状化合物的各原子上的取代基相对于环平面的取向。对于在一个环系碳原子上连接有两个取代基的饱和化合物，-C(X1)(X2)-，两个取代基相对于环的位置可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分子式Ⅰ的化合物＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↓［１］选自－ＣＨ↓［３］，－Ｃ↓［６］Ｃ↓［５］或被１、２或３个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基硫基、三氟甲基、Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［６］二烷基胺基、羟基或硝基取代的苯基，－２－呋喃基、２－噻吩基、１－萘基、２－萘基或３，４－亚甲二氧基苯基；Ｒ↓［２］选自－Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）苯基、被１、２或３个 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基硫基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷基胺基、羟基或硝基取代的－ＮＨＣ（Ｏ）苯基、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ↓［３］）＝ＣＨＣＨ↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］苯基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＳＯ↓［２］－４－甲基苯基、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＯＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）－４－（ＳＯ↓［３］Ｈ）苯基、－ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）－１－金刚烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－３－四氢呋喃基、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－４－四氢吡喃基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰｈ、被１、２或３个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基硫基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷基胺基或硝基取代的－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）－１－苯基－１－环戊基、－ＮＨＣ（Ｏ）－１－甲基－１－环己基、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］或ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；Ｒ↓［３］选自－Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）苯基或－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓ ［３］，总的条件是Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］之一是－Ｈ但Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不能同时是－Ｈ；Ｒ↓［４］是－Ｈ或选自－ＯＨ、－ＯＡ...

【技术特征摘要】
US 1994-6-28 08/268,1791.一种分子式I的化合物其中：R1选自-CH3，-C6H5或被1、2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羟基或硝基取代的苯基，-2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3，4-亚甲二氧基苯基；R2选自-H、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-C10烷基、-NHC(O)苯基、被1、2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金刚烷基、-NHC(O)O-3-四氢呋喃基、-NHC(O)O-4-四氢吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、-NHC(O)NHPh、被1、2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8环烷基、-NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl、-NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基、-NHC(O)-1-甲基-1-环己基、NHC(S)NHC(CH3)3或NHC(O)NHC(CH3)3；R3选自-H、-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是R2和R3之一是-H但R2和R3不能同时是-H；R4是-H或选自-OH、-OAc(-OC(O)CH3)、-OC(O)OCH2C(Cl)3、-OCOCH2CH2NH3+HCOO-、-NHC(O)苯基、-NHC(O)O(CH3)3、-OCOCH2CH2COOH及其药物可接受的盐、-OCO(CH2)3COOH及其药物可接受的盐、-OC(O)-Z-C(O)-R’[其中Z是亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、-CH＝CH-、1，2-环己烷或1，2-亚苯基；R’是-OH、-OH碱、-NR’2R’3、-OR’3、-SR’3、-OCH2C(O)NR’4R’5其中R’2是-H或-CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-其中n是1-3，R’4是-H或-C1-C4烷基，R’5是-H、-C1-C4烷基、苄基、羟基乙基、-CH2CO2H或二甲胺基乙基，R’6和R’7是-CH3、-CH2CH3、苄基或R’6和R’7与NR’6R’7的氮合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基吡嗪基；R’8是-CH3、-CH2CH3或苄基、X-是卤离子，碱是NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH]、-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n是1-3，R2是-H或-C1-C3烷基并且R3是-H或-C1-C3烷基]、-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″选自-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2苯基、-(CH2)4NH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]、脯氨酸的残基、-OC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3-Y+、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3-Y+其中Y+是Na+或N+(Bu)4-、OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5是-H或-OH，总的条件是当R5是-OH时R4是-H，进一步的条件是当R5是-H时R4不能是-H；R6是-H：-H；R7是α-R91：β-R92，其中R91和R92之一是-H并且R91和R92中的另一个是-W，其中W选自-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不饱和烷基，-O-C5-C15杂烷基，-O-CH(R21)OR22其中    R21是-H或-C1-C6烷基，并且    R22是-C1-C10烷基、C3-C10不饱和烷基、-C5-C15杂烷基；    或当R21和R22合在一起时形成一个4到6个碳原子的环；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3个C1-C4烷基、C1-    C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺    基、或硝基取代的苯基，-CH(R28)S(O)mCH2R28    其中R28是    -C1-C6烷基，    -C3-C10不饱和烷基，    -(CH2)q苯基其中q是0-6，    -(CH2)q苯基其中q是0-6并且被1、2或3个C1-C4烷基、C1-       C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基       胺基、或硝基取代，    -萘基，    被1、2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基硫    基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基、-C5-C15杂烷基，    或当R28和R28合在一起时形成一个4到6个碳原子的环；m是0到2；R8是-CH3；R30是-H、-OH或-OC(O)CH3；并且当化合物含有酸性或碱性官能团时还有其药物可接受的盐。2.一种根据权利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)C6H5，R4是羟基，R3和R5是-H，R1是苯基或取代的苯基。3.一种根据权利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)OC(CH3)3，R1是苯基或取代的苯基，R4是羟基，R3和R5是-H。4.一种根据权利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)NHC(CH3)3，R1是苯基或取代的苯基，R4是羟基，R3和R5是-H。5.一种根据权利要求1的化合物，其中的W是-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不饱和烷基或-O-C5-C15杂烷基。6.一种根据权利要求1的化合物，其中的-W是-O-CH(R21)...

【专利技术属性】
技术研发人员：RC凯利，I格布哈德，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]