本发明专利技术涉及结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐,它在室温以稳定形式存在。该盐酸盐的晶态变体V特别适宜于制备固体药物、特别是用于治疗神经元变性的药物。(*该技术在2016年保护过期,可自由使用*)
【技术实现步骤摘要】
(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化-3-氧代-2-3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐结晶本专利技术涉及结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化(dioxido)-3-氧代-2,3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐、其制备方法及其在药物、特别是在具有保护神经作用的药物中的用途。化合物(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐具有式(I)结构,在下文中将其称作DBCH;所述式(I)如下:式(I)化合物在例如欧洲专利说明书EP 352613的实施例92H中有披露,由于其作为5-HT1A激动剂的特性,因此特别被建议作为药物、特别是用于治疗和预防由于局部缺血例如中风所致的神经元变性的药物中的神经保护活性物质。在上述的专利说明书中,还描述了DBCH的制备方法。一般通过使光学活性的2-氨基甲基苯并二氢吡喃在惰性溶剂中在碱存在下与N-4-溴丁基糖精反应来制备DBCH。用这种方法,以结晶变体(以下称作变体II)形式获得化合物DBCH。据报道熔点为192-194℃。现已发现变体II是亚稳态的,在高湿度(85%相对湿度,室温)进行部分转化。因此限制了它在药物制剂中的适用性。令人惊异的是,现已发现了没有这些缺点的(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡-->喃的盐酸盐的晶形(以下称作变体V)。DBCH的这种晶形是热力学稳定的,即使在高大气湿度(85%相对湿度,室温)也不会转化。因此,它特别适用于固体药物制剂。DBCH的按照本专利技术的晶形(变体V)由下列物化参数确定:1.按照本专利技术的晶形的熔点不能用实验方法测定,因为当在大约60℃加热时发生固-固相变,得到变体I(在DSC差式热分析图中的吸热峰,图1)。转变热为24J/g。2. X射线衍射图(参见图2): 变体V [2Theta] 变体V [2Theta] 变体V [2Theta] 变体V [2Theta] 9.7 2.5 28.4 35.1 11.5 2.6 27.7 35.3 12.3 23.2 29.2 35.7 12.6 24.0 29.3 36.2 13.4 24.4 29.8 36.4 14.5 24.7 30.1 36.7 15.7 24.9 31.1 37.0 16.8 25.8 31.8 37.4 16.9 26.0 32.6 37.6 17.5 26.3 33.9 18.3 26.9 34.1 19.4 27.4 34.3 20.4 27.9 34.7-->3. IR光谱(图3): 变体V [cm-1] 变体V [cm-1] 变体V [cm-1] 变体V [cm-1] 621 1010 1373 2847 672 1021 1408 2873 680 1044 1445 2899 716 1059 1458 2930 731 1106 1488 2949 743 1137 1585 2961 752 1153 1603 2993 783 1179 1690 3025 800 1197 1733 3073 835 1213 2389 3097 849 1242 2424 3189 876 1242 2448 3444 897 1248 2541 910 1288 2571 927 1305 2673 940 1320 2701 987 1348 2785-->4.固态13C-NMR光谱(图4): 变体V [ppm] 变体V [ppm] 变体V [ppm] 变体V [ppm] 159 128 72 26 158 126 55 25 153 121 54 23 137 120 50 135 118 49 134 117 40 133 116 39 130 115 27-->5. FIR光谱(参见图5): 变体V [cm-1] 105 121 152 169 195 224 247 286 300 335 345 391 410 420 426 455 485-->6.喇曼光谱(参见图6): 变体V [cm-1] 变体V [cm-1] 变体V [cm-1] 变体V [cm-1] 9 644 1379 3044 105 680 1394 3061 119 739 1411 3082 142 763 1433 174 988 1462 234 1016 1476 286 1033 1600 309 1062 1613 348 1158 1736 393 1181 2869 419 1223 2900 487 1245 2933 513 1288 2963 587 1307 2983 595 1321 2991 623 1351 3028变体V与变体II在物化参数(DSC熔融行为,X射线衍射图,IR光谱,固态13C-MR谱,FIR光谱和喇曼光谱(参见图1至6))方面显著不同。变体II的熔点是195℃(DSC,加热速率10K/分钟)。按照本专利技术的晶形(DBCH的变体V)的制备一般这样来进行:将-->DBCH的变体II悬浮于水或惰性有机物质例如低级醇、酮或烷烃中,直至达到所期望的转变程度,最好是直至定量转变成变体V。通常该转变在0-35℃的温度、最好是在30℃发本文档来自技高网...
【技术保护点】
结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化-3-氧化-2,3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐。
【技术特征摘要】
DE 1995-11-22 19543478.11.结晶形式...
【专利技术属性】
技术研发人员:A格卢伦堡,O布雷姆,M康拉德,D塞德尔,
申请(专利权)人:拜尔公司,
类型:发明
国别省市:DE[德国]
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