噻唑和噻二唑化合物作为Ｄ3多巴胺受体配位体的应用制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及下式噻唑或噻二唑化合物的应用：其中Ｒ↑［１］，Ａ，Ｂ和Ａｒ具有说明书中所述的含义。本发明专利技术的化合物对多巴胺Ｄ↓［３］受体具有高度亲和性，可用于治疗中枢神经系统疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
噻唑和噻二唑化合物作为D3多巴胺受体配位体的应用本专利技术涉及噻唑和噻二唑化合物的应用。所述化合物具有治疗价值，可用于治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病。本专利技术论述的化合物和其具有生理活性都是已知的。US-4074049记载了作为杀真菌剂和血小板凝集抑制剂氨基烷基硫代噻二唑。JP-A-2153276记载用于治疗肝病的相似化合物。GB-A-记载了氨基烷基噻二唑，它们表现出镇咳、镇痛、解热和降血糖作用。US-A-3717651记载了具有除草剂特性的5-巯基取代的噻唑。WO89/11476记载了作为多巴胺能剂的取代的2-氨基噻唑，它尤其可用于治疗精神病和CNS疾病。WO 92/22540记载下式的氨基烷基取代的5-巯基噻唑：其中R1是H，C1-C5烷基，取代或未取代的苯基或噻吩；n是2-6；且A是或其中Ar是未取代或取代的苯环，取代基选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、卤素、硝基、羟基、三氟甲基或氰基；或者吡啶，嘧啶或噻吩基团。这些化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，如帕金森氏症、精神分裂症和与血压升高有关的疾病。-->WO92/22542记载了相应的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑衍生物，它们同样可用于治疗中枢神经系统疾病和与相应升高有关的疾病。WO92/22541记载了相应的2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物，其中亚烷基链是直接而不是通过硫原子与噻二唑残基相连。这些化合物也可用于治疗中枢神经系统疾病和与血压升高有关的疾病。WO93/21179记载了1-芳基-4-(ω-酰胺基-1-烷基和ω-亚胺基-1-烷基)哌嗪化合物。这些化合物是多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT1A受体拮抗剂。它们可用作抗精神病药，如治疗精神分裂症。神经元尤其是通过G-蛋白偶合受体接受它们的信息。有许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一是多巴胺。多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能已得到证实。应答多巴胺的细胞与神经分裂症和帕金森氏症的病因学有关。这些和其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。至1990年，已对两种亚型的多巴胺受体，即D1和D2受体下了清楚的药理学定义。Sokoloff等人在自然杂志(Nature 1990，347：146-151)上发表了第三种亚型，即D3受体。它们主要是在边缘系统表达。该D3受体在结构上不同于D1和D2受体，有约半数的氨基酸残基是不同的。一般说来，神经安定作用归因于它们与D2受体的亲和性。新近的受体结合研究证实了这一点。据此，大多数多巴胺拮抗剂如神经安定剂与D2受体高度亲和，但与D3受体的亲和性较弱。上述已知化合物是这种D2受体的激动剂或拮抗剂。我们意外地发现，本专利技术的化合物与D3受体高度亲和，而与D2受体的亲和性较低。因此，它们是选择性的D3配位体。本专利技术涉及式I的噻唑或噻二唑化合物及其与生理可耐受酸所成的盐的应用：-->用于生产治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病的药物组合物，式I中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可包含至少一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO或双键或者三键，B是下式的基团：或R1是H，卤素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；R2是H，C1-C8烷基，它是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；R3与所示R2定义相同，或者是COR2或CO2R2；X是N或CR4，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者未取代或被卤素、CF3、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，它们选自H、OR3、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元碳环芳香环或非芳香环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。本专利技术使用的化合物是选择性多巴胺D3受体的配位体，它在边缘系统中进行区域选择性干扰，并且由于其与D2受体的低亲和性，副作用比传统的神经安定药要小。因此，这些化合物可用于治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病，如治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁-->症、神经官能症和精神病。另外，它们可用于治疗睡病和恶心，并可作为抗组胺药。在本专利技术范围内，下列术语的定义如下所示：烷基(也指烷氧基，烷基氨基中的烷基)指具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个取代基，所述取代基彼此独立地选自OH、OC1-C8烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。亚烷基代表优选具有2-14碳原子，更优选具有3-12个碳原子，尤其是7-12个碳原子的直链或支链基团。亚烷基可以至少包含一个上述的基团。这些基团-正像所述的双键或三键-可排在亚烷基链的任意位置或链的末端，如此与噻唑或噻二唑残基的链连接。卤素是F、Cl、Br和I，尤其是F、Cl、Br。R1优选是H、OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地是H或C1-C8烷基。Ar可带有一、二、三或四个取代基。取代基优选彼此独立地选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，C3-C8环烷基，具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳香或非芳香杂环基，CHF2，CF3，卤素，NO2，CN，OR3或SR2，其中R2和R3具有上述定义。如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，优选支链基团，尤其异丙基或叔丁基。Ar优选具有至少一个取代基，尤其是其中，D1、D2和D3彼此独立地是CR或N，且R、Y和Z是H或具有如上或如下所示定义。-->Ar优选是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。当Ar的取代基之一是5或6元杂环时，其例子是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑或噻二唑基团。当Ar的取代基之一是碳环基团时，它尤其优选是苯基，环戊基或环己基。当Ar与碳环或杂环基稠合时，Ar尤其优选是萘、二或四氢萘、喹啉、二或四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并三唑基团。一种优选实施方案包括其中A是C3-C14亚烷基，尤其是C3-C12亚烷基的式I化合物，A可包含至少一个选自O、S、NR3和双键或三键的基团。另一种优选实施方案包括式I化合物的应用，式I中R1    是H，OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基C1-C8烷基，R4    当X是CR4时，是H或C1-C8烷基；A     是C3-C12亚烷基，它可包含至少一个选自O、S、NR3和双键或三键的基团；Ar    是苯基，嘧啶基或吡啶基，它们可具有一、二、三或四个取代  基，取代基彼此独立地选自H，未取代或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的噻唑或噻二唑化合物及其与生理可耐受酸的盐的应用：＊＊＊ （Ⅰ）用于生产治疗应答多巴胺Ｄ↓［３］受体拮抗剂或激动剂的疾病的药物组合物，式Ⅰ中Ａ是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］－亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团， 该基团选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［３］、ＣＯＮＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ和双键或者三键，Ｂ是下式的基团：＊＊＊Ｒ↑［１］是Ｈ，卤素，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］，ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，ＯＲ↑［３］，ＣＦ↓［３］或Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［８］烷基，它是未取代的或者被ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代；Ｒ↑［２］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，它是未取代的或被ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代，或者是苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基； Ｒ↑［３］与所示Ｒ↑［２］定义相同，或者是ＣＯＲ↑［２］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］；Ｘ是Ｎ或ＣＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是Ｈ、未取代或被ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或者未取代或被卤素、ＣＦ↓ ［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基取代的苯基；Ａｒ是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ａｒ可带有一至四个取代基，它们选自Ｈ、ＯＲ↑［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［８］炔基、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＮＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、ＳＲ↑［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨＦ↓［２］，苯基，具有１－３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５或６元碳环芳香环或非芳香环，其中碳环或杂环是未取代的或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、卤素、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、ＯＨ、ＮＯ↓［２］或ＣＦ↓［３］取代，并且Ａｒ也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。...

【技术特征摘要】
DE 1994-7-15 P4425145.91.式I的噻唑或噻二唑化合物及其与生理可耐受酸的盐的应用：用于生产治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病的药物组合物，式I中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO和双键或者三键，B是下式的基团：或R1是H，卤素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；R2是H，C1-C8烷基，它是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；R3与所示R2定义相同，或者是COR2或CO2R2；X是N或CR4，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者未取代或被卤素、CF3、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，它们选自H、OR3、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，苯基，具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元碳环芳香环或非芳香环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。2.式I的噻唑或噻二唑化合物的应用，其中R1是H，卤素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，它们是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；R2是H，C1-C8烷基，它们是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至二个取代基，它们彼此独立地选自H、OR3、C1-C8烷基、卤素、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，苯基，具有1-3个选自O、S和N杂原子的5或6元碳环芳香-或非芳香环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合，且A、B、R、R和X具有权利要求1中所述的含义。3.如权利要求1或2的应用，其中A是C3-C14亚烷基，所述亚烷基包含至少一个选自O，S，NR3和双键或三键的基团。4.权利要求1-3中任一项的式I化合物的应用，式I中R1是H，OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基，R4    当X是CR4时，是H或C1-C8烷基，A     是C3-C12亚烷基，它可包含至少一个选自O、S、NR3和双键或  三键的基团；Ar    是苯基，嘧啶基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：B赫兰达尔，A兰斯基，B伦丹巴奇穆勒，A巴奇，L尤恩格，HJ泰申多尔夫，K维克，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]