取代的嘧啶化合物和其用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及如下通式的嘧啶化合物的用途其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ａ，Ｂ和Ａｒ具有在说明书中指明的意义。根据本发明专利技术的化合物对多巴胺Ｄ↓［３］受体具有高的亲和性，因而可被用于治疗响应多巴胺Ｄ↓［３］配体的病症。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的嘧啶化合物和其用途本专利技术涉及取代的嘧啶化合物和这类化合物的用途。所说的化合物具有有价值的治疗性质，并可特别地用于治疗响响应多巴胺D3配位体的疾病。所讨论的并具有生理活性的这类化合物在某种程度已被披露。DE2139082和DE2258561描述了带有碱性取代基的嘧啶衍生物和嘧啶酮衍生物作为用于降低血压的药物。这些嘧啶和嘧啶酮衍生物具有下式：在(A)中，X特别为硫，A为C1-C6亚烷基，而R1，R2，R3，和Z为各种取代基。在(B)中，X和Y各自为氧和硫，A为C2-C6亚烷基，而R和Z为各种取代基。神经元特别通过G蛋白质-偶合受体接收其信息。有大量物质通过这些受体发挥其作用。其中之一是多巴胺。确证多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能的发现已被公开。响应多巴胺的细胞与精神分裂症和帕金森病的病因学有关。这些和其它病症用与多巴胺相互作用的药物治疗。1990，两个亚类的多巴胺受体已被清楚地从药理上定义，即D1和D2受体。-->Sokoloff等人，Nature 1990，347：146-151，发现了第三个亚类，即D3受体。它们主要以肢系统表达。D3受体在约一半氨基酸残基的结构上与D1和D2受体不同。精神抑制药的用作一般归于其对D2受体的亲合性。最近的受体-连接研究已经证明了这一点。根据这些，大多数多巴胺拮抗剂如精神抑制药对D2受体具有高的亲合性，但对D3受体只有低的亲合性。我们现已惊奇地发现，某些嘧啶化合物对多巴胺D3受体具有高的亲和性而对多巴胺D2受体具有低的亲合性。因而它们是选择性的D3配位体。因此，本专利技术涉及通式I嘧啶化合物和其与生理耐受的酸生成的盐的应用：其中A  是可以包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO，和双键或叁键基团的C1-C18亚烷基，B 是或R1，R2，R3相互独立地选自H，卤素，OR4，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4和未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R4  是H，未取代或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R5  具有与R4指明的意义或为COR4或CO2R4；Ar  是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR5，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2--->C6炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香或非芳香环，和具有1至3个选自O，S和N的杂原子的5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，其中环可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合，用于生产治疗响应多巴胺受体D3拮抗剂或激动剂的病症的药物组合物。本专利技术也涉及式I’的嘧啶化合物和其与生理耐受酸所成的盐，其中A，B，Ar，R1，R2和R3具有与权利要求1至8中所述的意义，下式化合物除外其中R1是OH或SH，R2或R3相互独立地是H，C1-C6烷基，OC1-C6烷基，SC1-C6烷基，CO2H，OH，SH，NR4R5或卤素，其中R4和R5是H或C1-C6烷基，A是SC1-C6烷基，NHC1-C6亚烷基，或N(C1-C6烷基)-C1-C6亚烷基，B是而Ar是可被一个或多个选自C1-C4烷基，OC1-C4烷基，SC1-C4烷基，NO2，CF3，F，Cl或Br的取代基取代的苯基。所用的根据本专利技术的化合物是选择性的多巴胺D3受体配体，它在肢系统(limbic system)中区域选择性地介入，并由于其对D3受体的低亲和性，比作为D2受体拮抗剂的经典种经抑制药具有更小的副作用。因此该化合物可被用于治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激励剂的病态，例如用-->于治疗中枢神经系统的病症，尤其是精神分裂症，抑郁，神经机能病和精神病。它们另外可被用于治疗睡眠失调和恶心，并作为抗组胺剂。在本专利技术的范围内，下列述语具有下面指明的意义：烷基(也包括在基团如烷氧基，烷基氨基，等中的)意指具有1于8个碳原子、优选地1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个互相独立地选自OH和OC1-C8烷基的取代基。烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，等等。亚烷基代表优选地具有2至15个碳原子、特别优选3至10个碳原子的直链或支链基团。亚烷基可包含至少一个上述基团。这可以-正如被提到的双键或叁键-被安排在亚烷基链的任何位置或在链的终端，以使其将链连接在嘧啶残基上。后者是优选的。当亚烷基包含一个双链或叁链时，在链中至少具有三个碳原子。卤素是F，Cl，Br，I，尤其是Cl，Br，I。R1，R2和R3优选相互独立地为H，C1-C8烷基，NR4R5，SR4或OR4，其中R4和R5相互独立地为H或C1-C8烷基。Ar  可以具有一，二，三或四个取代基，优选一或两个取代基，它们在各种情况下在间位。它们优选地互相独立地选自卤素，CF3，CHF2，CN，NO2，OR4，NR4R5，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，苯基和SR4，其中R4和R5是H或C1-C8烷基。如果取代之一是C1-C8烷基，则支链基团、尤其是异丙基或叔丁基是优选的。Ar优选地具有一个取代基，并尤其为，其中D1，D2和D3互相独立地为CR或N，而R、X和Y为H或具有上面或下面指明的意义。Ar优选地为未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基或2-->-，4(6)-或5-嘧啶基。当基团Ar的取代基之一是5-或6-员杂环时，其例子有吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，吡啶，1，4-二氢吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩，噻唑，咪唑，噁唑，异噁唑，吡唑或噻二唑残基。当基团Ar的取代基之一为碳环基团时，它尤其为苯基、环戊基或环己基。当Ar与碳环或杂环基稠合时，它尤其为萘，二-或四-氢萘，喹啉，二-或四-氢喹啉，吲哚，二氢吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并吡咯或苯并三唑残基。一个优选的方案包含其中A为可包含至少一个选自O，S，NR3，亚环己基和双键或叁键的C1-C10亚烷基的式I化合物。另一优选的方案包含式I化合物的应用，其中R1，R2和R3相互独立地为H，可以未取代或被OH，OC1-C8烷基或OH取代的C1-C8烷基，或OH，OC1-C8烷基，SR4或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为H或C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个选自H，可被OH，OC1-C8烷基取代的C1-C8烷基，OR4，其中R4是H，可被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或CHF2，CF3，CN，卤素，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环己基，苯基，萘基和具有1至3个选自O，N和S的杂原子的5-或6-员杂环芳基。另一优选的方案包含下述式I化合物的应用，其中B是或另一优选的方案是下述式I化合物的应用，其中Ar是可具有一至四个相互独立地选自H，可被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基的取代基的苯基，或苯基，萘基，吡咯基，CN，NO2，CF3，CHF2，卤素，SO2R4或SR4，其中R4是H或C1-C8烷基，或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的嘧啶化合物和其与生理耐受酸所成盐的用途：＊＊＊其中Ａ是可包含至少一个选自Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［４］，ＣＯＮＲ↑［４］，ＮＲ↑［４］ＣＯ，ＣＯＯ，ＯＣＯ和双键或叁键基团的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］亚烷基，Ｂ是＊＊＊，Ｒ↑ ［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］相互独立地选自Ｈ，卤素，ＯＲ↑［４］，ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ＳＲ↑［４］，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，和未取代的或被ＯＨ，ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基， Ｒ↑［４］是Ｈ，未取代或被ＯＨ，ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｒ↑［５］具有对Ｒ↑［４］指明的意义，或为ＣＯＲ↑［４］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］；Ａｒ是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ａｒ具有 一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自ＯＲ↑［５］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，卤素，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，ＮＯ↓［２］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，ＳＯ↓［３］Ｒ↑［４］，ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ＳＲ↑［４］，ＣＦ↓［３］，ＣＨＦ↓［２］，５－或６－员碳环族芳香或非芳香环和５－或６－员杂环族芳香或非芳香环，杂环上带有１－３个选自Ｏ，Ｓ和Ｎ的杂原子，这些环可未取代或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，卤素，ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ＯＨ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］取代，并且其中Ａｒ也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合，用于生产治疗响应多巴胺受体Ｄ↓［３］拮抗剂或激动剂的病症的药物组合物。...

【技术特征摘要】
DE 1994-7-15 P4425143.21.式I的嘧啶化合物和其与生理耐受酸所成盐的用途：其中A  是可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键基团的C1-C18亚烷基，B是或R1，R2，R3相互独立地选自H，卤素，OR4，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4，和未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R4  是H，未取代或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R5  具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；Ar  是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR5，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香或非芳香环和5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，杂环上带有1-3个选自O，S和N的杂原子，这些环可未取代或被C1-C8烷基，卤素，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合，用于生产治疗响应多巴胺受体D3拮抗剂或激动剂的病症的药物组合物。2.根据权利要求1式I嘧啶化合物的用途，其中-->A  是可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键基团的C1-C18亚烷基，B是或R1，R2，R3相互独立地选自H，卤素，OR4，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4和未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R4  是H，未取代或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基R5  具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；Ar  是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR5，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4 R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香或非芳香环和5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，该杂环上带有1-3个选自O，S和N的杂原子，这些环可未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合。3.如权利要求1或2的式I化合物的用途，其中A是可包含氧或硫原子并可包含至少一个选自O，S，NR4和双键或叁键的C3-C10亚烷基。4.如权利要求前述任一的式I化合物的用途，其中R1，R2和R3相互独立地为H，未取代的或被OH，OC1-C8烷基或OH取代的C1-C8烷基，或OH，OC1-C8烷基、SR4或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为H或C1-C8烷基；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一，二，三或四个选自H，可被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或OR4，其中R4是H，C1-C8烷基，后者可被OH，-->OC1-C8烷基或卤素取代，或CHF2，CF3，CN，卤素，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环己基，苯基，萘基或具有1至3个选自O，N和S的杂原子的5-或6-员杂环芳香基团。5.如权利要求4中式I化合物的用途，其中B是或6.如权利要求4或5中式I化合物的用途，其中R1是H，未取代或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或OR4，SR4或NR4R5，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：B赫兰达尔，A兰斯基，R穆恩莎尤尔，S拜亚罗詹，L尤恩格，HJ泰申多尔夫，K维克，K德里施尔，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]