三环化合物、它们的制备及其用途制造技术

＊＊＊ 下式三环化合物或其盐：其中环Ａ为含有２个氮原子作为杂原子的含氮杂环，它可被氧代或硫代任意取代；环Ｑ可被任意取代；Ｙ是任意取代的烃基，任意取代的羟基或任意取代的巯基，但Ｙ为甲基除外；以及Ｒ↑［１］是氢，卤原子，任意取代的烃基或酰基；上述化合物或其盐具有优越的抑制ＰＤＧＦ活性、抗高血压活性、改善肾病的活性以及降低脂质水平的活性。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
三环化合物、它们的制备及其用途专利
本专利技术涉及新的三环化合物，它们可用作具有优越的抑制血小板来源的生长因子(PDGF)活性、抗高血压活性、改善肾病的活性以及降低胆固醇水平的药物，本专利技术还涉及制备这些化合物的方法以及含有这些化合物的药物组合物。
技术介绍
最近几年来，随着老龄化人口的持续增加，各种大脑和心血管的局部缺血疾病也不断增加。因此，作为这些疾病的治疗剂，钙通道阻滞剂或血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂已经广泛用于临床，从而用于降低由于高血压的脑血管失调。然而，心脏局部缺血疾病的死亡率仍然没有降低。为了改善这种情况，已经认识到降低血压是不够的而必须改善脂质代谢。抗高血压作用的程度虽然是重要的；但已经认识到更优选能保持血管的弹性的药剂，即使它们的抗高血压作用比能显著降低血压的药剂温和。为了保持血管的弹性，必须绝对改善血管的肥大或纤维变性。引起血管肥大的疾病如高血压、糖尿病、肾小球硬化症(慢性肾衰竭)和动脉硬化。通常在由血小板聚集和累积引起的冠状动脉阻塞的情况下实施经皮经冠状血管管道再造术(PTCA)。然而，在这种情况下常常观察到内皮受到损伤从而引起血管平滑肌向血管内侧增生并且导致保持腐烂(restoerosis)。作为在上述疾病中观察到的普遍现象之一，已经有报道血小板来源的生长因子(PDGF)或PDGF受体(mRNA)表达提高了。更具体地说明如下：1)在自发性高血压鼠(SHR)和肾高血压动物中，PDGF或PDGF受体的表达提高了；或提高了与PDGF受体有关的酪氨酸激酶活性(R.Sarzani等人，Hypertension，18，III93/1991；P.Pauletto等人，15th International Meeting of Hypertension，Melbourne，Abstract，1197/1994；M.D.Sauro和B.Thomas，Life Sci.，53，PL371/1993)。2)在有糖尿病的自发性高血压患者中，已观察到血液中的PDGF的血浓度高于正常个体(P.Bolli等人，15th International Meetingof Hypertension，Melbourne，Abstract，1197/1994)。3)在人动脉粥-->样硬化斑中，PDGFmRNA的表达提高了(T.Barrett和P.Benditt，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，2810/1988；J.N.Wilcox等人，J.Clin.Invest.，82，1134/1988)，在有动脉硬化的糖尿病鼠的血管平滑肌细胞中，PDG的受体表达提高了(T.Kanzaki，Y.Saitoh，Gendai Iryo(ModernTherapeutics)，23，2614/1991)。4)气囊损伤的动物和人的血管中，在PTCA后，PDGF或PDGF受体的表达提高了(M.W.Majesky等人，J.Cell.Biol.，111，2149/1990；M.Ueda等人，Circulation，86(Suppl.)，1/1992)。5)在5/6肾切除鼠的肾小球膜细胞即病灶性肾小球硬化症的模型中，PDGF的表达提高了(J.Floege等人，Kidney Int.，41，297/1992)。6)在肾小球膜增生的肾炎(IgA肾病)和一种肾炎的鼠模型中，观察到肾小球细胞中PDGF的提高(R.J.Johnson等人，J.Am.Soc.Nephrol.，4，119/1993；H.E.Abboud等人，Kidney Int.，43，252/1993)。这些已经被PDGF增生血管平滑肌细胞或肾小球细胞的体外试验(R.Ross.等人，Cell，46，155/1986)；J.Floege等人，Clin.Exp.Immunol.，86，334/1991)和体内试验(A.Jawien等人，J.Clin.Invest.，89，507/1992；Y.Isaka等人，J.Clin.Invest.，92，2597/1993；J.Floege等人，J.Clin.Invest.，92，2952/1993)所证实。也已经有报道细胞因子TGF-β(转移生长因子β)是通过由TGF-β表达的PDGF的作用而产生作用(E.G.Battegay等人，Cell，63，515/1990)。另外，最近有大量报道由于充血性心力衰竭的高血压血管肥大和心肥大可通过施用ACE抑制剂或血管紧张素拮抗剂来抑制。已经认识到在血管紧张素介导的血管肥大和心肥大中，PDGF产生重要作用(A.J.Naftilan等人，J.Clin.Invest.，83，1419/1989；G.H.Gibbons等人，J.Clin.Invest.，90，456/1992)。除此之外，已经知道对于血管平滑肌细胞或肾小球膜细胞的增生，LDL-胆固醇和PDGF相互协作提高了增生，并且被认为是引起动脉硬化的原因之一。因此，能特别地抑制PDGF作用的药物预期能用作各种循环失调包括动脉硬化的治疗剂。另一方面，在下列参考文献，即(1)J.Heterocycl.Chem.，1972，9(1)，p.85，(2)J.Heterocycl.Chem.，1976，13(5)，p.1029-1031，(3)J.Mol.Struct.，PerkinTrans.1，1978，49(2)，p415-420，(4)J.Pharm.Soc.Jpn.，1978，98(5)p.631-635，(5)J.Crystallogr.-->Spectrosc.Res.，1989，19(1)，p.159-166，(6)Bull.Pol.Acad.Sci.，Chem.，1989，37(7-8)，p.313-316，and(7)J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，(5)，p.1159-1163中公开了下表的三环化合物。然而，仍没有发现涉及这些化合物的治疗用途的报道。本专利技术的描述在上述情况下，希望开发出新的和安全的可施用的治疗剂，它应能抑制PDGF的作用。本专利技术人进行了广泛而细致的研究，成功地首次合成了式(I’)化-->合物或其盐(下文称为化合物(I’))其中环A为含有2个氮原子作为杂原子的含氮杂环，它可被氧代或硫代任意取代；环Q可被任意取代；Y是任意取代的烃基，任意取代的羟基或任意取代的巯基，但Y为甲基除外；以及R1是氢原子，卤原子，任意取代的烃基或酰基；其化学结构的特征在于下式的三环稠合的杂环：以及环A上的取代基，三环稠合杂环的代表为其中三种环吡啶环Q、咪唑环和含有氮原子的杂环A稠合形成在稠合的环中的桥头含有氮原子的稠合环，特别是式(I)化合物或其盐(下文称为化合物(I))：其中环A，环Q以及R1定义如上；B为任意取代的二价烃；X为一条键、氧原子或硫原子；R2为氢原于或任意取代的烃基或R2和B与相邻的氮原子一起形成环；以及R3为吸电子基团，其化学结构的特征在于上述的下式三环稠合的杂环：以及在末端氮原子上具有吸电子基团的侧链，现已发现上述制备的化合物(I’)或(I)或其盐具有意想不到的优越的抑制PDGF作用(例如，抑制细胞增生或血管收缩作用)，抗高血压作用，改善肾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其盐：＊＊＊其中环Ａ为含有２个氮原子作为杂原子的含氮杂环，它可被氧代或硫代任意取代；环Ｑ可被任意取代；Ｙ是任意取代的烃基，任意取代的羟基或任意取代的巯基，但Ｙ为甲基除外；以及Ｒ↑［１］是氢，卤原子，任意取代的烃基或酰基。

【技术特征摘要】
JP 1994-7-15 163802/941、下式化合物或其盐：其中环A为含有2个氮原子作为杂原子的含氮杂环，它可被氧代或硫代任意取代；环Q可被任意取代；Y是任意取代的烃基，任意取代的羟基或任意取代的巯基，但Y为甲基除外；以及R1是氢，卤原子，任意取代的烃基或酰基。2、权利要求1的化合物，其中Y为烃基，羟基或巯基，它们各自任意具有含有至少一个氮原子的取代基。3、权利要求1的化合物，其中Y为烃基，羟基或巯基，它们各自任意具有包括至少一个吸电子基团的取代基。4、权利要求1的化合物，其中Y为烃基，羟基或巯基，它们各自任意具有包括被至少一个吸电子基团取代的氨基的取代基。5、权利要求1的化合物，其中Y为下式基团：其中B为任意取代的二价烃基；X为一条键、氧原子或硫原子；R2为氢原子或任意取代的烃基或R2和B与相邻的氮原子一起形成环；以及R3a为吸电子基团，或R2和R3a与相邻的氮原子一起形成环。6、下式化合物或其盐：其中环A为含有2个氮原子作为杂原子的含氮杂环，它可被氧代或硫代任意取代；环Q可被任意取代；B表示任意取代的二价烃基；X为一条键、氧原子或硫原子；R1是氢，卤原子，任意取代的烃基或酰基；R2为氢原子或任意取代的烃基或R2和B与相邻的氮原子一起形成环；以及R3为吸电子基团。7、权利要求1的化合物，其中含氮原子的杂环为5或6元环。8、权利要求1的化合物，其中环Q可被1-3个下述取代基任意取代，所述取代基选自：(i)卤原子，(ii)C1-4烷基，(iii)C1-4烷氧基，(iv)C1-4烷硫基，(v)羟基，(vi)羧基，(vii)氰基，(viii)硝基，(ix)氨基，(x)一或二C1-4烷基氨基，(xi)甲酰基，(xii)巯基，(xiii)C1-4烷基-羰基，(xiv)C1-4烷氧基-羰基，(xv)磺酰基，(xvi)C1-4烷基磺酰基，(xvii)氨基甲酰基和(xviii)一或二C1-4烷基-氨基甲酰基。9、权利要求1的化合物，其中环Q未取代。10、权利要求1的化合物，其中R1为氢原子，任意取代的烷基，任意取代的链烯基，任意取代的芳烷基，任意取代的芳基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基或链烷酰基。11、权利要求1的化合物，其中R1为氢原子，C1-6烷基或苯基。12、权利要求5的化合物，其中R2为氢原子，任意取代的烷基或任意取代的链烯基。13、权利要求3的化合物，其中吸电子基团为(i)-SO2R4(R4为任意取代的烃基)，(ii)-CO-R5(R5为氢原子或任意取代的烃基)，(iii)-COOR6(R6为任意取代的烃基)，(iv)-CON(R7)R8(其中R7和R8分别为氢原子或任意取代的烃基，或R7和R8与相邻的氮原子一起形成环)，(v)硝基或(vi)氰基。14、权利要求5的化合物，其中B为C2-10亚烷基。15、权利要求5的化合物，其中B为下式基团：其中p和q分别独立地为0至5的整数。16、权利要求5的化合物，其中B为C3-8亚烷基。17、权利要求6的化合物或其盐，其中化合物为下式之一：或其中X1为氧原子或硫原子，其他符号定义与权利要求6中的定...

【专利技术属性】
技术研发人员：高谷宗男，柴生田由美子，富松公典，川本哲治，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]