预防和治疗关节炎疾病的包含混合草药金银花和知母提取物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及本发明专利技术的组合物，该组合物包含混合草药金银花和知母提取物，并显示有效的抗炎症活性，因此，可将其用作治疗和预防关节炎疾病的有效及安全的治疗制剂或健康食品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种组合物，该组合物包含一种混合草药金银花(Lonicera japonica THUNB)和知母(Anemarrhena asphodeloides BUNGE)的提取物，用于预防和治疗关节炎疾病。
技术介绍
关节炎是一种自身免疫性疾病，以它们的症状如关节中的疼痛、肿胀和僵直为特 征。在哺乳动物中两种主要类型的关节炎是炎症性关节炎如类风湿性关节炎(RA)和骨关 节炎(OA)，一种经常继发于机械应激、衰老、发育异常情况和/或破坏的软骨渐近的、退化 的损失。关节炎的症状一般与脊柱关节有关，例如，趾僵化、关节化脓性银屑病或者风湿性 关节炎。骨关节炎表现出与类风湿性关节炎(RA)相似的症状。特别地，虽然骨关节炎以关 节软骨的退化开始，但是类风湿性关节炎以滑膜中的炎症开始。在骨关节炎中，随着软骨恶 化，后来经常发展为反应性的滑膜炎。相反地，随着类风湿性关节炎侵蚀软骨，继发的骨关 节炎改变骨和软骨的发育。在骨关节炎和类风湿性关节炎的最后阶段，患有两种疾病的关 节相互之间出现相同的现象。骨关节炎通常表示伴随运动恶化的疼痛或简单X-射线辐射清晰地显示出减薄的 软骨。一般受影响的关节是膝关节、髋关节、脊柱关节、指关节、拇指或大脚趾的底部等等。 该疾病涉及到由MMPs (基质金属蛋白激酶)引起的关节软骨的破环，该酶主要使软骨缺失， 其以关节软骨中的退化改变为特征和由炎症性细胞因子(例如，白介素-l(IL-l)，肿瘤坏 死因子-α (TNF-α)等等)的过度产生导致，从而导致关节、肌腱、肌肉和韧带中极严重的 疼痛(Fernandes J. C. , The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology, 39, pp237-246，2002)。类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病，以关节的肿胀、变 形和破坏为特征，达到极点时会造成严重的身体残疾。类风湿性疾病包括发生在肌肉、肌 腱、关节、骨或窦处的疾病，其一般以炎症和/或退化为特征。患有类风湿性关节炎的患者 表现出免疫系统中的失衡，其导致前炎症性细胞因子例如，TNF-α、IL-I等等的过度产生， 和抗炎症性细胞因子的缺乏例如，IL-10、IL-I等等。类风湿性关节炎的特征是滑膜炎症， 其可进展为软骨破坏，骨侵蚀和随后的关节变形。在炎症的过程期间，从关节中释放出多形 核细胞，巨噬细胞和淋巴细胞。被激活的T-淋巴细胞产生细胞毒素和前炎症性细胞因子， 而巨噬细胞则刺激前列腺素和细胞毒素的释放。在炎症的位点释放血管活性物质如组胺、 激肽和前列腺素，它们在发炎的关节区域导致水肿、红斑和疼痛。受影响的滑膜组织的主要病理是增生和T和B淋巴细胞的内膜下浸润。滑膜组织 增生在血管翳组织中形成，其在不可逆地破坏受影响关节中的软骨和骨。类风湿性关节炎 的进展是与巨噬细胞和树突状细胞产生的TNF-α和IL-I β的提高的水平、Thl/Th2的失 衡和抗原特异性免疫球蛋白的过度产生相关的。尤其地，TNF-α和IL-I β直接诱导蛋白质水解酶如基质金属蛋白激酶(MMPs)的合成，该酶可以分解细胞外的基质大分子。在正常 情况下，金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)以1 1的比例与MMPs正常地结合。由于MMPs 水平的上调而引起TIMPs与MMPs的失衡比例(其一般由MMPs的上调导致)导致类风湿性 关节炎中持续的基质破坏。用于治疗关节炎的急救药物包括用于减轻疼痛和炎症的药物，其被分类为非甾体 类抗炎症性药(NSAIDs)，例如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、甲氨蝶呤等等。次级急救药物包 括皮质类固醇类，慢效抗风湿药物(SAARDs)或缓解疾病的药物(DMs)，例如，青霉胺、环磷 酰胺、金盐、硫唑嘌啉、左旋咪唑等等。由FDA批准的第一组用于治疗类风湿性关节炎的生 物反应调节剂(BRMs)是TNF-α拮抗剂，该拮抗剂通过与它的受体结合或直接与TNF-α蛋 白结合而起作用。然而，各种弊端阻碍了对DMARDs的利用，例如，潜在的长期的副作用和毒 性，成本高，对药物的超敏反应和由于TNF-α阻塞而引起的感染等等。退行性关节炎，作为代表性骨关节疾病的一种，是一种慢性关节炎。临床中用常规 有效的抗炎症性药物很难治疗这种疾病。而且，药物引起全身的不良反应如消化紊乱、胃 肠道紊乱和肾脏功能紊乱，以及随着患者年龄的增长会更加频繁地发生药物的不良反应， 其在老年人中进行长期全身治疗的情况下会导致很多问题。因此，与以前的全身治疗疗法 相比，最近更迫切地需要开发出靶向抗炎症作用、对软骨具有保护和再生作用的新的药物。 药物开发的最新理念已经聚焦到关节组织裂解酶抑制剂，自由基清除剂如S0D，通过对关节 组织组分(如软骨素或氨基葡萄糖等等)的长期治疗而使用的保守治疗(Badger A.M.等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther. ,290, pp587-593,1999 ；Choi J. H.等人，Osteoarthritis Cartilage,10(6)，pp471~478,2002)。在体内，各种生物化学机理，特别是，产生一氧化氮的一氧化氮合成酶(NOS)酶和 其它涉及前列腺素(PGs)合成的酶在关节炎的病因中起了重要的作用。因此，从L-精氨酸 中产生NO的NOS酶或涉及各种前列腺素合成的环氧合酶(COX)成为阻断关节炎炎症的主 要靶点。根据最新报道，人体内存在几种NOS酶例如存在于脑中的bNOS(脑N0S)、在神经系 统中的nNOS(神经N0S)、在内皮系统中的eN0S(内皮N0S)等等，其在人体中以有规律的水 平进行表达。因而所产生的少量NO在维持稳态如神经传输或诱导血管舒张等等中起着重 要作用。然而，通过各种细胞因子或外界刺激物诱导的iN0S(诱导型N0S)使过量的NO突然 发生会引起细胞毒性或炎症性反应。慢性炎症与增加的iNOS的活性相关(Chan P. S.等人， Osteoarthritis cartilage, 13 (5), ρρ387~394, 2005 ；Appleton I. ^Α Adv. Pharmacol., 35, pp27-28,1996)。一般来说，软骨恶化和通过软骨中蛋白聚糖或胶原的晚期产生速率引起的关节炎 发生，其导致缓冲功能的丧失。关节软骨由对润滑和生长而言必需的水(70 80%)、胶原 (10 15% )、蛋白聚糖(5 10% )和软骨细胞组成，其中蛋白聚糖具有附上数个粘多糖 (GAG)的核心蛋白的特殊结构(Hardingham 等人，J. Rheum(Suppl)，43 (2)，pp86~90,1995)。金银花(Lonicerae Japonicae)是金银花属(属于忍冬科)的花蕾部分。它们味 甜并对解毒是有用的，其传统地用于痢疾、疼痛和肿胀。已知它们具有抗溃疡、抗细菌、抗病 毒、抗痉挛、利尿、抗炎症和止痛的生物活性。主要成分是毛地黄黄酮、肌糖、皂甙、丹宁、异 绿原酸、绿原酸等等(B. S. Chung 等人 HyangYakDaeSaJeon，Youngrimsa，pp939-940，1989)。知母属于仙茅(Haemodoraceae)。它们味酸，其传统地用于发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含混合草药金银花Ｌｏｎｉｃｅｒａ　ｊａｐｏｎｉｃａ　ＴＨＵＮＢ和知母Ａｎｅｍａｒｒｈｅｎａ　ａｓｐｈｏｄｅｌｏｉｄｅｓ　ＢＵＮＧＥ提取物的药物组合物，该组合物作为治疗和预防关节炎疾病的活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2008-2-19 10-2008-0014935;KR 2009-2-16 10-2009-一种包含混合草药金银花Lonicera japonica THUNB和知母Anemarrhena asphodeloides BUNGE提取物的药物组合物，该组合物作为治疗和预防关节炎疾病的活性成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的提取物是指一种粗提取物或丁醇可 溶性提取物。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的粗提取物是用选自水、C1至C4的低 级醇或二者混合物的溶剂进行提取的。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的丁醇可溶性提取物是通过将权利要 求3所述的粗提取物用丁醇分级分离获得的。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的混合草药金银花Lonicera japonica THUNB 和知母 Anemarrhena asphodeloides BUNGE 是按重量计算 0. 5 3 1 的 混合比例范围进行混合的。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的提取物包含绿原酸和芒果甙作为标 准组分。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述的提取物包含0.5 )绿原 酸和0. 5 )芒果甙作为标准组分。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的关节炎疾病是退行性关节炎、风湿 性关节炎或狼疮性关节炎。9.、混合草药金银花Lonicera japonica THUNB 禾口知母 Anemarrhena asphodeloides BUNGE的提取物在制备用于治疗和预防哺乳动物或人类中关节炎疾病的治疗制剂中的用 途。...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴东锡，俞明哲，崔道永，梁馨仁，白容铉，许桢恩，金璟洙，赵龙白，郑仁镐，许锺铉，李栽东，
申请(专利权)人：庆熙大学产学协力团，丸仁制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]