酰胺衍生物及其在治疗上的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 公开了式（Ⅰ）化合物及其药物可接受的盐、溶剂化物或生理学功能衍生物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各独立地选自Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］卤代烷基，条件Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不都是Ｆ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基；它们在医药方面，特别是在预防或治疗与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的药物方面的应用，含有它们的组合物及其制备方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
酰胺衍生物及其在治疗上的应用本专利技术涉及一组取代的碳环酰胺，涉及含有该酰胺的药物组合物，涉及其制法及其在治疗上的应用，特别是在治疗炎性疾病方面的应用。我们已经发现了一组具有有益的消炎和止痛性能的新型取代碳环酰胺。这类化合物比较不具有其它的药理学性能。因此，本专利技术提出一种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物，式中R1和R2可相同或不同，各为Cl、F、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基、但要求R1和R2不都是氟；R3和R4各独立地选自氢和C1-6烷基。适当地R1和R2独立地选自Cl、F、Br或C1-4烷基；优选Cl、F、Br或甲基。特别优选的式(I)化合物包括式中R1和R2中至少有一个为Cl的化合物。最优选R1是Cl，而R2是Cl、F、Br或甲基。R1和R2中至少有一个最好是Cl。适当地，R3和R4独立地选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基。优选的一组式(I)化合物是式(IA)化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物：-->其中R1a是Cl、R2a是Cl、F、Br或甲基，R3和R4相同或不同，各为H、甲基或乙基。优选的本专利技术化合物包括：(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺或它们的药物可接受的盐。作为在本文中使用的术语：a)“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的烷基，包括直链、支链或环状的烷基。这种烷基优选具有1～3个碳原子，最好为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、2-甲基、异丙基、环丙基或环丁基。甲基或乙基或环丙基是最优选的烷基。b)作为基团或基团的一部分的“C1-6烷氧基”表示通过氧原子连于母链节上的含有1-6个碳原子的一价直链或支链的链基，这种烷氧基优选具有1～4个碳原子，更优选为甲氧基或乙氧基，最优选为甲氧基。c)“卤代烷基”表示被1～5个F或Cl原子取代的烷基，优选F原子。d)“有生理学功能的衍生物”表示本专利技术化合物的其它生理学上可接受的衍生物，比如酯，当接受者(如人)施用它时，它能直接或间接-->提供出所述化合物或其活性代谢物或残基。e)“盐”表示如将在下文进一步定义的碱盐f)“溶剂化物”表示本专利技术化合物与其溶剂以一定比例结合的产物。应该理解，式(I)的化合物可以以其各样的几何异构体的形式存在以及作为它们以任何比例形成的混合物。在本专利技术的范围内，本专利技术包括了这样的几何异构形式或几何异构体的混合物，这包括式(I)化合物单独的E和Z异构体，以及这些异构体以任何比例的混合物。优选的式(I)化合物是式中与外双键相邻的基团与羰基处于此外双键相反两侧的化合物。式(I)化合物可以以这样的形式存在，其中有一个或多个碳中心是手形的。本专利技术在其范围内包括每一种可能的，基本游离的光学异构体，即它们与少于5％的其它光学异构体混在一起，也包括一种或多种光学异构体以任何比例的混合物，包括其外消旋混合物。药物可接受的盐处于本专利技术的范围之内，而且特别适合于医学上的应用，因为其水溶解度要大于其母化合物(即碱)。这种盐必须明显地具有药物可接受的阴离子或阳离子。适当的药物可接受碱盐包括铵盐、碱金属盐(如Na和K盐)和碱土金属盐(如Mg和Ca盐)。作为制备或提纯药物可接受盐的中间体，和/或用于非治疗的(如在体外)应用，具有非药物可接受的阴离子的盐也在本专利技术的范围之内。式(I)化合物也可用来治疗炎性和关节炎类疾病，这包括类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎，以及非关节的炎症疾病，包括成疝的/裂开的/脱垂的椎间盘综合症、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合症，以及其它与韧带扭伤和局部肌肉骨骼扭伤炎症。特别要注意到，式(I)的化合物与其它消炎剂如布洛芬、萘普生或阿斯匹林相比表现出较低的出现溃疡的可能性。式(I)化合物的止痛活性使其可用于控制疼痛，比如与炎症和/或创伤有关的疼痛。因此，本专利技术的化合物可用作温和止痛剂及强止痛剂。在更进一步的方面，本专利技术包括：(a)用于医药中，特别是在预防或治疗与炎症、关节炎或疼痛有关的临床疾病使用的式(I)化合物及其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；(b)含有式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或生理-->功能衍生物，以及其药物可接受的载体和任选其它治疗成份的药物组合物；(c)治疗或预防宿主，比如包括人在内的哺乳动物的与炎症、关节炎或疼痛有关的疾病的方法，这包括给宿主施用有治疗效果量的式(I)化合物；(d)式(I)的化合物在制造用于治疗或预防与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的药物方面的应用；(e)式(I)化合物及其中间体(包括如本文中所定义的其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)的制备方法。按照本专利技术的化合物也可以与其它用于治疗和炎症、关节炎和/或疼痛有关疾病的治疗剂一起使用。这种其它治疗剂的例子包括止痛剂，比如可待因、羟氢可待酮、扑热息痛、非那西丁或布洛芬；抗关节炎药，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤；以及减充血剂，如麻黄素或假麻黄碱。可通过任何适当的途径，包括口服、经直肠、经鼻部、局部给药(包括颊部和舌下)、阴道和肠道外(包括皮下、肌肉、静脉和真皮下给药)给药，服用本文中视作活性成份的式(I)化合物的药物组合物。应该理解的是，优选的途径将随接受者的条件和年龄、疾病的种类及选用的活性成份不同而变化。为了治疗比如肌肉紧张度增大、炎症、关节炎和/或病程痛所需要的单个活性成份的量取决许多因素，比如待治疾病的严重程度、接受者的个性，最终将根据护理医生的意见。一般说来，对于前述各种疾病，式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物(估计折成母化合物)的适当剂量为每千克接受者体重，每天0.05～100mg，优选每千克体重每天0.1～50mg，最优选每千克体重每天0.5～20mg，优选化为每千克体重1～10mg。所需的剂量最好在一天之内以适当的间隔分成两次、三次、四次、五次、六次或更多份服用。这些分剂量可以以单位剂量的形式，比如含有1～1500mg，优选5～1000mg，最优选10～700mg活性成份/单剂服用。虽然可以单独施用此活性成份，但最好它以药物组合物的形式存在。本专利技术的组合物含有至少一种如前面所定义的活性成份，同时有一种或数种它的可接受的载体，还可任选含有其它治疗剂。每种载体必须-->是“可接受的”，意思是说它要和该组合物的其它组分相容并不会伤害接受者。组合物包括了适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括颊部和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉、静脉和真皮下)给药的组合物。这些组合物一般可以以单剂量形式存在，并用任何在现有制药学中已知的方法制备。这样的方法包括将活性成份与构成一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各独立选自Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］卤代烷基，条件Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不都是 Ｆ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
EP 1994-5-10 94303350.61.式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物：式中R1和R2各独立选自Cl、F、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，条件R1和R2不都是F；R3和R4独立地选自H和C1-6烷基。2.如权利要求1的化合物，其中R1和R2中至少有一个是Cl。3.式(IA)的化合物其中R1a是Cl，R2a是Cl、F、Br或甲基；而R3和R4各独立地选自H、甲基和乙基。4.在权利要求1～3中任何一项中的化合物或它们的药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物，它们是：(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺；(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰基；(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；或(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))。5.在权利要求1～4中任意一项中所定义的用于医药的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。6.在权利要求1～4中任意一项中所定义的用于预防或治疗炎症的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。7.与一种或几种药物可接受的载体一起在含有在权利要求1～4中任何一项中所定义的至少一种式(I)化合物，或它们的药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能衍生物的药物组合物。8.预防或治疗哺乳类动物与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的方法，这包括给该哺乳动物服用有疗效量的如权利要求1～4中任意一项中所定义的式(I)化合物或它们的药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。9.如权利要求1～4中任意一项中所定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的药物方面的应用。10.如权利要求1～4中任意一项中所定义的式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：DL穆索，JL凯利，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]