式（Ⅰ）化合物或可药用酸加成盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： （ａ）Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］分开并且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代、ＣＦ↓［３］、ＯＨ或ＯＲ↑［７］和Ｒ↑［５］为甲基或乙基；或 （ｂ）Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］连在一起并且为： ＊＊＊， 形成苯并二氢吡喃－４－醇环，并且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代、ＣＦ↓［３］、ＯＨ或ＯＲ↑［７］； Ｒ↑［６］为： ＊＊＊ Ｒ↑［７］为甲基、乙基、异丙基或正丙基； Ｒ↑［８］为被至多３个独立选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代或ＣＦ↓［３］的取代基任意取代的苯基； Ｘ为Ｏ、Ｓ和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；以及 ｎ为０、１、２或３； 其条件是（ａ）当Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］分开时，至少Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一不是氢；以及（ｂ）当Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］连在一起时，至少Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一不是氢。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4，7-二醇和1-(4-氢化苯基)-2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物本专利技术涉及神经保护的(抗局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞)下式(I)定义的苯酚衍生物，其可药用的盐，其药物组合物；使用这些化合物治疗神经疾病包括焦虑、大脑局部缺血、癫痫、肌肉痉挛和中风的方法，使用这些化合物治疗CNS变性疾病如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病的方法。本专利技术进一步涉及使用这些化合物治疗药物成瘾、偏头痛和尿失禁。本专利技术还进一步涉及使用这些化合物治疗脑损伤。兴奋性氨基酸为一类重要的在中枢神经系统中介导兴奋性神经传递的神经递质。谷氨酸和天冬氨酸为能激活兴奋性氨基酸(EEA)受体的两种内源性配体。有两类EAA受体：离子移变受体和代谢移变受体，它们的不同在于它们的信号转导方式。至少有三种不同的离子移变的EAA受体，其特征在于选择激动剂能激活各种类型的受体：NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)，AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羟基异恶唑-4-基)丙酸)和海人草酸受体。离子移变的EAA受体与能够渗透钠的离子通道相连，而对于NMDA受体则与能够渗透钾的离子通道相连。通过与G-蛋白质有关的膜与磷酸肌醇-水解连接的代谢移变受体通过君子氨酸、鹅膏氨酸和(1S，3R)-1-氨基环戊烷1，3-二羧酸被激活。NMDA受体为大分子配合物，它含有大量不同的结合位点，这些点打开了能使钠和钙离子渗透的离子通道。 Hansen & Krogsgaard-Larson，Meed.Res.Rev.，10，55-94(1990)。在谷氨酸、甘氨酸和聚胺的结合位点以及在离子通道内的位点，化合物如苯环己哌啶(PCP)可产生其拮抗作用。竞争性NMDA拮抗剂为通过与甘氨酸结合位点相互作用阻滞NMDA受体的化合物。具体化合物与NMDA甘氨酸受体竞争结合的能力可通过使用放射配体结合试验测定。参见Murphy等人，British J.Pharmacol.95，932-938(1988)。使用鼠皮质楔试验来区别拮抗剂与激动剂，参见-->Harrison & Simmonds，British J.Phamacool.，84，381-391(1984)。竞争性NMDA拮抗剂的实例包括D-2氨基5-膦酰基戊酸(D-AP5)和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，Schoepp等人.，J.Neur.Transm.，85，31-143(1991)。NMDA受体的神经传递拮抗剂用作治疗神经疾病的治疗剂。美国专利4,902,695涉及一系列用作治疗神经疾病的竞争性NMDA拮抗剂，所述神经疾病包括癫痫、中风、焦虑、大脑局部缺血、肌肉痉挛和神经变性疾病如阿尔茨海默病和亨廷顿病。美国专利4,968,878涉及另一系列用作治疗同样的神经疾病和神经变性疾病的竞争性NMDA受体拮抗剂。美国专利5,192,751提供了一种治疗哺乳动物的尿失禁的方法，包括施用有效量的竞争性NMDA拮抗剂。NMDA拮抗剂也是具有抗惊厥、抗焦虑、肌肉松弛和抑制精神活性的有用治疗剂。J.Lehman，The NMDA Receptor，Drugs of theFuture，14，No.11，p.1059(1989)。也已有报道NMDA拮抗剂能有效地治疗偏头痛(Canadian Journal of Neurological Science，19(4)，p.487(1992))；药物成瘾(Science，251，p.85(1991))；和与AIDS有关的神经-精神疾病(PIPS，11，p.1(1990)。苄哌酚醇为具有如下相对立体化学通式的外消旋的称为dl-赤式化合物：它已作为降压药上市，各种相近的类似物有同样的用途；Carron等人.，美国专利3,509,164；Carron等人.，Drug Res.，v.21，pp.1992-1999(1971)。最近，苄哌酚醇已经被证明具有抗局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞活性；Gotti等人.，J.Pharm.Exp.Therap.，v.247，pp.1211-21(1988)；Carter等人.，Ioc.cit.，pp.1222-32(1988)。也可参见法国专利2546166。本专利技术提供了具有良好神经保护作用，而同时具有较低的或不显著的降压作用的化合-->物。另外，本专利技术提供了代谢稳定性增大的化合物，从而患者在较长的时间内能获得所述化合物的神经保护作用。也已经报道了某些结构相近的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇化合物可用作止痛药，美国专利3,294,804；并且报道了1-(4-(氨基-和羟基-烷基)苯基)-2-(4-羟基-4-甲苯基哌啶子基)-1-链烷醇和链烷酮具有止痛、抗高血压、影响精神的或抗炎活性，日本公开专利53-02,474(CA 89：43498y；Derwent Abs.14858A)和53-59,675(CA 89：146938w；Derwent Abs.48671A)。Chenard (U.S.5,185,343和U.S.5,272,160)公开了下式化合物：其中Q为S或CH＝CH；X为H，OH或其他芳香取代基；R为氢，烷基，链烯基或炔基；Y和Y1连在一起并且为芳基亚甲基或芳烷基亚甲基(或相应的环氧衍生物)或Y和Y1分开，Y为氢或OH，Y1为烷基，芳烷基，芳硫基或芳氧基；以及结构相近的2-(哌啶子基)链烷醇和2-(吡咯烷子基)链烷醇可用于治疗CNS疾病。Butler EPO 441，506公开了具有下式的3-哌啶子基-1-苯并二氢吡喃醇衍生物：其中A和B连在一起并且为-CH2CH2-或A和B分开并且各自为H；X为CH2或O；X1为H或OH；Z为H，OH或卤代；Z1为H，卤代或烷基；n为0或1；以及m为0或1-6的整数；这些化合物可用于治疗CNS疾病。--> 本专利技术的概述本专利技术涉及式(I)化合物或可药用酸加成盐，其中：(a)R2和R5分开并且R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R5为甲基或乙基；或(b)R2和R5连在一起并且为：形成苯并二氢吡喃-4-醇环，并且R1、R3和R4各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R6为：R7为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R8为被至多3个独立选自(C1-C6)烷基、卤代或CF3的取代基任意取代的苯基；X为O、S和(CH2)m；以及n为0、1、2或3；其条件是(a)当R2和R5分开时，至少R1、R2、R3和R4之一不是氢；以及(b)当R2和R5连在一起时，至少R1、R3和R4之一不是氢。本专利技术特别涉及式(I)化合物，其中R2和R5分开；R2和R3为氢；R6为-->以及R8为苯基、4-卤代苯基或4-三氟甲基苯基。在这组化合物中，本专利技术更特别地涉及其中R5为具有1R*，2R*相对立体化学的甲基的化合物：在上述一组化合物中更特别重要的是其中R1和R4各自独立地为氢、氟或甲基，R8为4-氟苯基，4-氯苯基或4-三氟甲基苯基的化合物，尤其是(1R*，2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羟基)哌啶-1-基丙-1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或可药用酸加成盐，其中：(a)R2和R5分开并且R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R5为甲基或乙基；或(b)R2和R5连在一起并且为：形成苯并二氢吡喃-4-醇环，并且R1、R3和R4各自独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7；R6为：R7为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R8为被至多3个独立选自(C1-C6)烷基、卤代或CF3的取代基任意取代的苯基；X为O、S和(CH2)n；以及n为0、1、2或3；其条件是(a)当R2和R5分开时，至少R1、R2、R3和R4之一不是氢；以及(b)当R2和R5连在一起时，至少R1、R3和R4之一不是氢。2、根据权利要求1的化合物，其中R2和R5分开；R2和R3为氢；R6为以及R8为苯基、4-卤代苯基或4-三氟甲基苯基。3、根据权利要求2的化合物，其中R5为具有1R*，2R*相对立体化学的甲基：4、根据权利要求3的化合物，其中R1和R4各自独立地为氢、氟或甲基，R8为4-氟苯基，4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。5、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为氟，R8为4-氟苯基。6、权利要求5的化合物的甲磺酸盐。7、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为氟，R8为4-氯苯基。8、权利要求7的化合物的甲磺酸盐。9、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为氟，R8为4-三氟甲基苯基。10、权利要求9的化合物的甲磺酸盐。11、根据权利要求4的化合物，其中R1为氢，R4为甲基，R8为4-氟苯基。12、权利要求11的化合物的甲磺酸盐。13、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为甲基，R8为4-氟苯基。14、权利要求13的化合物的甲磺酸盐。15、根据权利要求1的化合物，其中R2和...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·L·切那德，T·W·布勒尔，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。