氨基甲基-2,3,8,9-四氢-7H-1,4-二氧杂环己烯并[2,3-e]吲哚-8-酮及其衍生物和用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物或其药物可接受盐，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ、有１至６个碳原子的烷基、苯基或苄基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成由下文定义的Ｒ↑［３］任意取代的亚苄基或亚烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与其相连的碳原子一起形成羰基部分或环烷基基团；Ｒ↑［３］为Ｈ、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、链烷酰氧基、氨基、一－或二－烷基氨基、链烷酰氨基或链烷磺酰氨基；Ｒ↑［４］为Ｈ或烷基；ｍ为整数０、１或２；ｎ为０－６的整数；Ｚ为Ｈ，羟基，烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，多环烃基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的苯基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的苯氧基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的萘基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异＊唑、苯并＊唑、吡唑、吡咯、噻唑、＊唑或异＊唑，以及所述杂环任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代。本发明专利技术化合物用于治疗多巴胺系统疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
氨基甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮及其衍生物本申请要求保护1995年11月6日递交的美国申请No.60/007,283中的利益；并且是该在先申请的部分继续申请。PCT国际申请WO9113,872公开了用作治疗中枢神经系统(CNS)和心血管疾病的血清素激活剂和多巴胺能剂的下式二氧杂环己烯并(dioxino)[2，3-e]吲哚衍生物，其中R1为H、烷基、CO2R2、CONHR2、氰基、卤素、CHO等；R2为H、烷基、(CH2)mY；Y为环烷基或环链烯基、(取代)苯基、吡啶基、萘基、吲哚基；m为0-6；A和B为O、CH2、S；以及X为CH2(CH2)mNR2R2，美国专利5,318,988公开了用作治疗中枢神经系统疾病的下式2-氨基甲基-苯并二氢吡喃。在这一组化合物中，A、B和D可相同或不同，代表H、卤素、氰基、叠氮基、硝基、二或三氟甲基、二或三氟甲氧基、羟基或羧基、直链或支链烷基、链烯基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或者一或二取代或未取代氨基、酰氨基或亚磺酰氨基，或者A可如此定义以及B和D一起形成5至7元饱和、部分不饱和或芳香族碳环或为含多至两个S、N或O原子的杂环，其中环中任意的有一个或两个羰基官能团和被烷基、支链烷基或环烷基任意地环取代；E直接代表键或代表直链或支链亚烷基、亚链烯基或亚炔基；G代表含6至10个碳原子的芳基或不通过N键连的且含多至3个选自N、O或S的杂原子的5至7元饱和或不饱-->和的杂环，所述杂环也进一步任意地与饱和、部分不饱和或芳香族6-元环稠合，或者G代表环烷基或桥接的二碳环。美国专利5,126,366、5,166,367、5,189,171、5,235,055和5,245,051公开了一系列下式的精神抑制剂：其中Z代表氨基苯氧基、香豆素、喹诺酮、喹啉或苯并二氢吡喃；R1和R2独立地代表H、烷基、烷氧基、芳烷氧基、链烷酰氧基、羟基、卤素、氨基、一-或二-烷基氨基、链烷酰氨基或链烷磺酰氨基，或者R1和R2一起为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；R3为H或烷基；n为整数2、3或4之一。本专利技术提供了一组新的式I精神抑制剂或其药物可接受盐：-->其中R1和R2独立地为H、有1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基；或R1和R2一起形成由下文定义的R3任意取代的亚苄基或有1至6个碳原子的亚烷基，或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成羰基部分或含3至6个碳原子的环烷基基团；R3为H、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、有1至6个碳原子的烷基、有1至6个碳原子的烷氧基、有7至12个碳原子的芳烷氧基、有2至6个碳原子的链烷酰氧基、氨基、每个烷基基团含1至6个碳原子的一-或二-烷基氨基、有2至6个碳原子的链烷酰氨基、有1至6个碳原子的链烷磺酰氨基；R4为H或有1至6个碳原子的烷基；m为整数0、1或2之一；n为整数0、1、2、3、4、5或6之一；Z为H，羟基，有1至6个碳原子的烷基，有2至6个碳原子的链烯基，有2至6个碳原子的炔基，有1至6个碳原子的烷氧基，有3至8个碳原子的环烷基，有7至15个碳原子的多环烃基，任意地由上文定义的R3取代的苯基，任意地由上文定义的R3取代的苯氧基，任意地由上文定义的R3取代的萘基，任意地由上文定义的R3取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或异噁唑，以及所述杂环任意地由上文定义的R3取代。在这些化合物中，优选的是其中R1和R2为H或它们一起形成任意地由上文定义的R3取代的亚苄基，或者与它们相连的碳原子一起形成羰基部分；R3和n如上文定义；R4为H；m为0或1；以及Z为H，羟基，有1至6个碳原子的烷基，有3至8个碳原子的环烷基，有7至15个碳原子的多环烃基，任意地由上文定义的-->R3取代的苯基，任意地由上文定义的R3取代的苯氧基，任意地由上文定义的R3取代的萘基，任意地由上文定义的R3取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、引哚、吲唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异噁唑、苯并噁唑，以及所述杂环任意地由上文定义的R3取代。在这些化合物中，最优选其中R1、R2和R4为H，m为0，以及R3、Z和n如上一段定义。本专利技术涉及所述苯并二噁烷甲胺的R和S两种立体异构体以及R和S立体异构体混合物。整个申请中，即使没有指明苯并二噁烷甲胺的绝对构型，在本专利技术产物的名称中也应包括单个R和S对映体以及二者的混合物。药物可接受盐是由有机或无机酸衍生而来的，如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和类似的公知可接受酸。根据下文所述制备氨基甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮，-->特别是在适当碱如氢化钠存在下，用烯丙基溴烷基化适当取代的硝基愈创木酚，然后通过试剂如氢氧化钠进行去甲基反应。再在碱如氢化钠存在下，利用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚烷基化，在高沸点溶剂如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加热，从而使烯丙基基团重排并使二恶烷环环化。通过在吡啶存在下与对甲苯磺酰氯反应使得到的伯醇转变成甲苯磺酸酯，或者与四溴化碳或四氯化碳和三苯基膦反应使其转变成卤化物。通过高锰酸钾氧化裂解，将烯丙基侧链转变成乙酸部分，以及用氢和钯/碳，使硝基基团还原成胺，并且用盐酸水溶液使其环化成内酰胺。在某些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的胺置换甲苯磺酸酯或卤化物得到本专利技术的标题化合物。-->(1)中描述的氧代吲哚二噁烷甲基甲苯磺酸酯也可以如上述(1a)中的方法制备：在适当碱如氢化钠存在下，用烯丙基溴使适当取代的水杨醛烷基化，然后通过先用间氯过氧苯甲酸处理，再在甲醇中用碱性氧化铝裂解中间体甲酸酯，将醛部分转变成苯酚。在碱如氢化钠存在下，用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇使得到的2-烯丙氧基苯酚烷基化，并在高沸点溶剂如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加热使烯丙基基团重排。在乙醇中用碳酸氢钠处理使其环化成苯并二噁烷甲醇。接着通过在吡啶存在下与对甲苯磺酰氯反应使得醇转变成甲苯磺酸酯，用高锰酸钾氧化裂解将烯丙基侧链转变成乙酸部分，在二氯乙烷中用硝酸处理从而引入硝基。如(1)中的方法还原硝基并环化成内酰胺。当R3为卤素时，还原反应的催化剂优选氧化铂或铂/硫化碳。-->氧代吲哚二噁烷甲基甲苯磺酸酯也可以如上述(1b)中的方法由适当取代的苯并二噁烷甲醇制备。如上文描述的方法将醇转变成甲苯磺酸酯之后，通过在二氯乙烷中用硝酸处理引入硝基官能团，在适当催化剂如氧化铂或铂/硫化碳存在下用氢还原。用Gassman等人的改进方法[J.Amer.Chem.Soc.96，5512(1974)]制得氧代吲哚，用阮内镍处理裂解得到的硫代甲基醚。-->另一方面，通过与甲硼烷/THF硼氢化反应，再用上文描述的过氧化氢处理可将烯丙基侧链转变成丙醇残基。用适当的氧化剂如高锰酸钾将伯醇氧化成羧酸，并如上文所述用盐酸水溶液使其环化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药物可接受盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ、有１至６个碳原子的烷基、苯基或苄基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成由下文定义的Ｒ↑［３］任意取代的亚苄基或有１至６个碳原子的亚烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与其相连的碳原子一起形成羰基部分或含３至６个碳原子的环烷基基团； Ｒ↑［３］为Ｈ、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、有１至６个碳原子的烷基、有１至６个碳原子的烷氧基、有７至１２个碳原子的芳烷氧基、有２至６个碳原子的链烷酰氧基、氨基、每个烷基基团含１至６个碳原子的一－或二－烷基氨基、有２至６个碳原子的链烷酰氨基、有１至６个碳原子的链烷磺酰氨基； Ｒ↑［４］为Ｈ或有１至６个碳原子的烷基； ｍ为整数０、１或２之一； ｎ为整数０、１、２、３、４、５或６之一； Ｚ为Ｈ，羟基，有１至６个碳原子的烷基，有２至６个碳原子的链烯基，有２至６个碳原子的炔基，有１至６个碳原子的烷氧基，有３至８个碳原子的环烷基，有７至１５个碳原子的多环烃基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的苯基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的苯氧基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的萘基，任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异＊唑、苯并＊唑、吡唑、吡咯、噻唑、＊唑或异＊唑，以及所述杂环任意地由上文定义的Ｒ↑［３］取代。...

【技术特征摘要】
US 1995-11-6 007283;US 1996-10-15 7302671.式I化合物或其药物可按受盐：其中R1和R2独立地为H、有1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基；或R1和R2一起形成由下文定义的R3任意取代的亚苄基或有1至6个碳原子的亚烷基，或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成羰基部分或含3至6个碳原子的环烷基基团；R3为H、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、有1至6个碳原子的烷基、有1至6个碳原子的烷氧基、有7至12个碳原子的芳烷氧基、有2至6个碳原子的链烷酰氧基、氨基、每个烷基基团含1至6个碳原子的一-或二-烷基氨基、有2至6个碳原子的链烷酰氨基、有1至6个碳原子的链烷磺酰氨基；R4为H或有1至6个碳原子的烷基；m为整数0、1或2之一；n为整数0、1、2、3、4、5或6之一；Z为H，羟基，有1至6个碳原子的烷基，有2至6个碳原子的链烯基，有2至6个碳原子的炔基，有1至6个碳原子的烷氧基，有3至8个碳原子的环烷基，有7至15个碳原子的多环烃基，任意地由上文定义的R3取代的苯基，任意地由上文定义的R3取代的苯氧基，任意地由上文定义的R3取代的萘基，任意地由上文定义的R3取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或异噁唑，以及所述杂环任意地由上文定义的R3取代。2.根据权利要求1的化合物或其药物可接受盐，其中R1和R2为H或一起形成任意地由权利要求1定义的R3取代的亚苄基，或者与它们相连的碳原子一起形成羰基部分；R4为H；m为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：GP斯塔克，RE缪肖，BA布拉沃，YH康，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]