苯并环烯化合物及它们的制备和用途制造技术

＊＊＊ 下列通式代表的化合物或其盐，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是Ｈ，烃基或杂环基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与相邻的碳原子一起形成螺环；Ｒ↑［３］代表烃基，取代的氨基，取代的羟基或杂环基；Ｒ↑［４］代表Ｈ或烷基；环Ａ代表取代的苯环；ｍ和ｎ分别代表１－４的整数；且……代表单键或双键；其制备方法和具有褪黑激素受体亲合性的组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
苯并环烯化合物及它们的制备和用途专利
本专利技术涉及对褪黑激素受体具有很好的键合亲合性的新的苯并环烯衍生物，它们的制备方法和用途。专利技术背景褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)，是一种激素，主要在松果腺中合成并隐藏，在黑暗环境中增多，在光亮环境中减少。另外，褪黑激素可抑制色素细胞或雌性生殖腺，当参与光周期编码的透光比时作为生物钟的同步因子。因此，可考虑使用褪黑激素治疗与褪黑激素活性有关的疾病，如再生和内分泌失调，睡醒节律失调，喷气飞行时差综合症和随年龄变化的各种失调。最近，在Ann.N.Y.Acad.Sci.，Vol.719，pp.456-460(1994)中报道说随着年龄的老化褪黑激素的产生稳定地下降，且补充褪黑激素可恢复人体年龄钟。但是，在“生物和药物化学杂志(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters)，Vol.4，p.1485(1994)”中有报道说，当期望对中枢神经系统起作用时，通过周边给药的褪黑激素显示为无活性。作为具有褪黑激素受体亲合性的化合物，1)EP-A-420064中描述了一类化合物，它们在四氢萘的2-位具有酰基氨基且结构如下其中，R1和R2分别是H，烷氧基等，R3和R5是H等，R4是芳基、C1-C4烷基等，-->2)在“药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，No.35，pp.1484-1486，(1992)”中描述了一类化合物，它们在萘的1-位具有酰基氨基乙基且结构如下其中R是丙基，丁基，环丙基等，且3)在EP-A-530087中描述了(萘基乙基)脲。且，作为具有苯并环烯结构的化合物1)在GB2093837中描述了具有如下结构的化合物其中R，R1和R2分别是H，低级烷氧基等，R3和R4分别是H，低级酰基(-CO-R5)等，R5是低级烷基，n为1到4。此化合物具有肾上腺素活性并用作治疗高血压的治疗剂，2)在CA1221639中描述了具有如下结构的化合物其中R1，R2，R3，R4分别是H，低级烷基，它具有α2-肾上腺素能受体激动剂活性，并用于治疗高血压，-->3)在EP-A-384917中描述了具有如下结构的化合物它用作制备用于术后抗麻醉止痛的依他佐辛氢溴化物的中间体，4)在“药物化学杂志(Journal of Medicinal chemistry)，No.26，p.813，(1983)”中描述了具有如下结构的化合物它用作制备具有多巴胺活性的四氢萘的起始物。它们中没有一个涉及褪黑激素受体亲合性。褪黑激素激动剂，在结构上与褪黑激素不同，具有比褪黑激素更强的活性，它代谢稳定，且可很好地转移进大脑，可期望显示比褪黑激素具有更好的治疗效果。而且当需要对褪黑激素的拮抗活性时，必需产生新的褪黑激素拮抗剂。在现有条件下，至今还没发现在对褪黑激素受体的活性，新陈代谢稳定性和转移入大脑这几方面都令人满意的化合物。因此，迫切需要开发不同于上述已知化合物的化学结构，具有极好的褪黑激素受体亲合性和作为药物完全令人满意的化合物。专利技术详述本专利技术的专利技术者经过勤奋地大量研究，成功地专利技术了一类新化合物，其特征在于在苯并环烯的1-位具有R3CO-氨基-C2-5烷基或R3CO-氨基-C2-5亚烷基(R3定义如下)，它结构如下-->其中所有符号定义如下，化合物或其盐由如下通式表示：其中R1和R2分别代表氢原子，任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或R1和R2可与相邻的碳原子一起形成任意取代的螺环；R3代表任意取代的烃基，任意取代的氨基，取代的羟基或任意取代的杂环基；R4代表氢原子或任意取代的低级烷基；环A代表取代的苯环；m和n代表1-4的整数：且代表单键或双键和包含化合物(I)的下列通式代表的化合物(Ia)或其盐：其中环A1代表任意取代的苯环，且其它符号定义如上，作为褪黑激素的激动剂或拮抗剂对褪黑激素受体显示出极好的亲合性，且作为药物也是令人-->满意的。基于这些发现，完成了本专利技术。更具体地讲，本专利技术涉及(1)化合物(I)或其盐，(2)上述(1)中的化合物，其中R1和R2分别代表氢原子或任意取代的烃基，或R1和R2与相邻的碳原子一起形成螺环；R3代表任意取代的烃基，任意取代的氨基或任意取代的羟基，(3)上述(1)中的化合物，其中烃基是C1-6脂族烃基，C3-6单环饱和烃基或C6-10芳香烃基，(4)上述(1)中的化合物，其中杂环基是具有1-3个选自氮，氧，和硫的杂原子的5-7员杂环基，(5)上述(1)中的化合物，其中螺环是3-8员环，(6)上述(1)中的化合物，其中氨基取代基是任意取代的低级烷基或任意取代的芳基，(7)上述(1)中的化合物，其中取代的羟基是任意取代的低级烷氧基，(8)上述(1)中的化合物，其中R1和R2分别是氢原子，低级烷基或芳基，(9)上述(1)中的化合物，其中R1和R2分别是氢原子或低级烷基，(10)上述(1)中的化合物，其中R3是(i)任意取代的低级烷基，(ii)任意取代的低级环烷基，(iii)任意取代的低级链烯基，(iv)任意取代的芳基，(v)任意取代的低级烷氨基，(vi)任意取代的芳氨基，(vii)任意取代的5-或6-员含氮杂环基或(viii)任意取代的低级烷氧基，(11)上述(1)中的化合物，其中R3是任意卤代的C1-3烷基，(12)上述(1)中的化合物，其中R4是氢原子，(13)上述(1)中的化合物，其中是单键，(14)上述(1)中的化合物，其中n是1-3的整数，(15)上述(1)中的化合物，其中n是1，(16)上述(1)中的化合物，其中m是1或2，(17)上述(1)中的化合物，其中环A是具有l-3个取代基的苯环，取代基选自(i)卤原子，(ii)低级烷基，(iii)由芳基任意取代的低级烷氧基，(iv)羟基和(v)单-低级烷基氨基，-->(18)上述(1)中的化合物，其中环A由下式代表其中R5是任意取代的低级烷氧基，(19)上述(1)中的化合物，其中m是1，n是2且是单键，(20)上述(1)中的化合物，其中m是1，n是2且是双键，(21)上述(1)中的化合物，其中m是1或2，n是1且是单键，(22)上述(1)中的化合物，其中m是1，n是3且是双键，(23)上述(1)中的化合物，其中R1，R2和R4都是氢原子，(24)上述(23)中的化合物，其中R3是任意卤代的低级烷基，(25)上述(23)中的化合物，其中R3是低级环烷基，(26)上述(18)中的化合物，其中R1，R2和R4都是氢原子，R3是任意卤代的低级烷基，且m和n都是1，(27)上述(1)中的化合物，其中化合物由下式代表：其中符号定义如上，(28)上述(1)中的化合物，它们是(s)-1-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-甲氧-2，3-二氢茚，(s)-6-甲氧-1-[2-(三氟乙酰氨基)乙基]-2，3-二氢茚，(s)-1-[2-(环丙羰氨基)乙基]-6-甲氧-2，3-二氢茚，(s)-1-[2-(丙酰氨基)乙基]-6-甲氧-2，3-二氢茚，(s)-1-[2-(异丁酰氨基)乙基]-6-甲氧-2，3-二氢茚，(s)-1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧-1，2，3，4-四氢萘，(s)-7-甲氧-1-[2-(三氟乙酰氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢萘或(s)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式代表的化合物或其盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别代表氢原子，任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相与相邻的碳原子一起形成任意取代的螺环；Ｒ↑［３］代表任意取代的烃基，任意取代的氨基，任意取代 的羟基或任意取代的杂环基；Ｒ↑［４］代表氢原子或任意取代的低级烷基；环Ａ代表取代的苯环；ｍ和ｎ分别代表１－４的整数；且＊＊＊代表单键或双键。

【技术特征摘要】
JP 1994-9-12 217188/941、下列通式代表的化合物或其盐：其中R1和R2分别代表氢原子，任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或R1和R2与相邻的碳原子一起形成任意取代的螺环；R3代表任意取代的烃基，任意取代的氨基，任意取代的羟基或任意取代的杂环基；R4代表氢原子或任意取代的低级烷基；环A代表取代的苯环；m和n分别代表1-4的整数；且代表单键或双键。2、权利要求1的化合物，其中R1和R2分别代表氢原子或任意取代的烃基，或R1和R2与相邻的碳原子一起形成螺环；R3代表任意取代的烃基，任意取代的氨基或任意取代的羟基。3、权利要求1的化合物，其中烃基是C1-6脂族烃基，C3-6单环饱和烃基或C6-10芳香烃基。4、权利要求1的化合物，其中杂环基是具有1-3个选自氮，氧，和硫的杂原子的5-7员杂环基。5、权利要求1的化合物，其中螺环是3-8员环。6、权利要求1的化合物，其中氨基取代基是任意取代的低级烷基或任意取代的芳基。7、权利要求1的化合物，其中取代的羟基是任意取代的低级烷氧基。8、权利要求1的化合物，其中R1和R2分别是氢原子，低级烷基或芳基。9、权利要求1的化合物，其中R1和R2分别是氢原子或低级烷基。10、权利要求1的化合物，其中R3是(i)任意取代的低级烷基，(ii)任意取代的低级环烷基，(iii)任意取代的低级链烯基，(iv)任意取代的芳基，(v)任意取代的低级烷氨基，(vi)任意取代的芳氨基，(vii)任意取代的5-或6-员含氮杂环基或(viii)任意取代的低级烷氧基。11、权利要求1的化合物，其中R3是任意卤代的C1-3烷基。12、权利要求1的化合物，其中R4是氢原子。13、权利要求1的化合物，其中是单键。14、权利要求1的化合物，其中n是1-3的整数。15、权利要求1的化合物，其中n是1。16、权利要求1的化合物，其中m是1或2。17、权利要求1的化合物，其中环A是具有1-3个取代基的苯环，取代基选自(i)卤原子，(ii)低级烷基，(iii)由芳基任意取代的低级烷氧基，(iv)羟基和(v)单-低级烷基氨基。18、权利要求1的化合物，其中环A由下式代表其中R5是任意取代的低级烷氧基。19、权利要求1的化合物，其中m是1，n是2且是单键。20、权利要求1的化合物，其中m是1，n是2且是双键。21、权利要求1的化合物，其中m是1或2，n是1且是单键。22、权利要求1的化合物，其中m是1，n是3且是双键。23、权利要求1的化合物，其中R1，R2和R4都是氢原子。24、权利要求23的化合物，其中R3是任意卤代的低级烷基。25、权利要求23的化合物，其中R3是低级环烷基。26、权利要求18的化合物，其中R1，R2和R4都是氢原子，R3是任意卤代的低级烷基，且m和n都是1。27、权利要求1化合物，其中化合物由下式代表：其中符号定义如权利要求1。28、权利要求1的化合物，是(s)-1-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-甲氧-2，3-二氢茚，(s)-1-[2-(三氟乙酰氨基)乙基]-6-甲氧-2，3-二氢茚，(s)-1-[2-(环丙羰...

【专利技术属性】
技术研发人员：大川滋纪，内川治，宫本政臣，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]