用Ａ２ＡＲ激动剂鞘内治疗神经性疼痛制造技术

本发明专利技术涉及通过鞘内施用Ａ２Ａ腺苷受体（ＡＲ）激动剂治疗神经性疼痛的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过鞘内使用A2a腺苷受体(AR)的激动剂治疗神经性疼痛的方法。
技术介绍
活化的脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞似乎有助于产生和维持神经性疼痛。 特别地，活化的胶质细胞通过其促炎细胞因子白细胞介素1(IL1)、肿瘤坏死因子(TNF) 和IL6的释放至少部分地也是这样(综述参见，Watkins等人，Trends in Neurosci. (2001) 24 450-455)。这些促炎细胞因子通过增强来自感觉传入神经末端的“疼痛”神经 递质的释放和通过增强脊髓背角疼痛传导神经元的兴奋性来放大疼痛(Reeve等人，Eur. J. Pain (2000) 4 :247-257 ;Watkins 等人，Trends in Neurosci. (2001)24:450-455)。不幸的是，神经性疼痛仍然是一个主要的尚未解决的问题，因此必须鉴定有效的 新疗法。腺苷是一种调节神经细胞和非神经细胞功能的神经调节剂，且是作为抗炎剂对免 疫细胞发挥作用的免疫调节剂。腺苷作用于四种不同的腺苷受体亚型，其中，对循环免疫细 胞中的A2AR(腺苷2A受体)具有选择性的药物减少促炎细胞因子的释放，并增加强效的抗 炎细胞因子、白细胞介素-10 (IL-10)。脊髓中的小胶质细胞是主要存在的免疫细胞，并从根 本上参与慢性疼痛中涉及的调节剂的诱导和维持产生。因此，据推测，A2aR激动剂可能是对 于神经性疼痛潜在有效的治疗药物。在本领域，目前已知各种A2a腺苷受体激动剂。这些包括Linden等人的美国专利 6，232，297，其描述了具有以下通式的化合物N(R)2rr>Rl^X ^HO OH 其中，各个R可以是H，X可以是乙氨基羰基，以及R1可以是4-甲氧羰基环己基甲 基(DWH-146e)。据报道这些化合物为A2a激动剂。Linden等人的美国专利7，214，665描述了具有以下通式的化合物权利要求A2A腺苷受体激动剂在生产用于鞘内治疗神经性疼痛的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂为药物组合物的部分，所述药物组合 物进一步包括药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂包括取代的6-氨基-9-(四氢呋 喃-2'基)嘌呤或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂包括在3-和5'-位置取代的6-氨 基-9-(3'，4' -二羟基-四氢呋喃-2'基)嘌呤或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂包括在哌啶的氮上取代的5--3，4- 二羟基-四氢呋喃-2-羧酸环 丙基酰胺或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂包括4-{3--丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸酯或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂包括在哌啶的氮上取代的5--3，4- 二羟基-四氢呋喃-2-羧酸乙 基酰胺或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述激动剂包括4_{3--丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸 酯或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受体激动剂为式I的化合物或其立 体异构体或其药学上可接受的盐其中，Za 为 C 三 C、0、NH 或 NHN = CR3a ； Z 为 CR3R4R5 或 NR4R5 ；各个R1独立地为氢、卤素、-0Ra、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)亚烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基_、杂芳基、杂芳 基(C1-C8)亚烷基-、-CO2Ra、RaC ( = 0)0-、RaC ( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC ( = 0)0_、RaOC (= 0) N (Rb)-、RbRcN-、RbRcNC ( = 0)-、RaC( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = S) N (Rb) -、-OPO3Ra、RaOC ( = S)-, RaC ( = S)-, -SSRa、RaS ( = 0) -、RaS ( = 0) 2-或-N = NRb ；各个R2独立地为氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)亚烷基_、 芳基、芳基(C1-C8)亚烷基_、杂芳基或杂芳基(C1-C8)亚烷基-；可选择地，R1和R2以及它们所连接的原子为C = 0、C = S或C = NRd, R4和R5独立地N(R7)2为H或(C1-C8)烷基；可选择地，R4和R5连同它们所连接的原子形成饱和、部分不饱和或芳香的单环、双环或 多环，且在环中具有3、4、5、6、7、8、9或10个任选地具有1、2、3或4个选自非过氧化物氧 (-0-)、硫(-S-)、亚硫酰基(-S0-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺(-NRb-)的杂原子的环原子；其中，R4和R5独立地被0-3个R6基团取代，或任何包含R4和R5的环被0到6个R6基 团取代；各个R6独立地为氢、卤素、-0Ra、-SRa、(C「C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 (C1-C8)环烷基、(C6-C12)双环烷基、杂环、杂环(C1-C8)亚烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、 杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-、-CO2Ra、RaC( = 0)0-、RaC( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC( = 0)0_、 RaOC ( = 0) N (Rb)-、RbRcN-、RbRcNC ( = 0)-、RaC( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = 0) N (Rb)-, RbRcNC (= S) N (Rb)-、-OPO3Ra、RaOC ( = S)-、RaC( = S)-、_SSRa、RaS ( = 0)-、-NNRb,或两个 R6 基团以及 它们所连接的原子为C = 0、C = S ；或两个R6基团连同它们所连接的原子可以形成在环中 包含1-6个碳原子与1、2、3或4个选自非过氧化物氧(-0-)、硫(-S-)、亚硫酰基(-S0-)、磺 酰基(-S(O)2-)或胺(-NRb-)的杂原子的碳环或杂环；R3为氢、卤素、-0Ra、-SRa、(C「C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环 烷基、杂环、杂环(C1-C8)亚烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基_、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷 基-、-C02Ra、RaC( = 0)0-、RaC( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC ( = 0)0_、Ra0C( = 0) N (Rb)-、RbRcN-、 RbRcNC ( = 0) -、RaC ( = 0) N (Rb) -、RbRcNC ( = 0) N (Rb) -、RbRcNC ( = S) N (Rb) -、-OPO3Ra、RaOC (= S)-、RaC( = S)-、-SSRa、RaS( = 0)-、RaS( = 0)2-、-NNRb ；或者如果由 CR4R5 形成的环为芳基 或杂芳基或为部分不饱和的，那么R3可以不存在； R3a为氢、(C1-C8)烷基或芳基；各个R7独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ａ↓［２Ａ］腺苷受体激动剂在生产用于鞘内治疗神经性疼痛的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L沃特金斯，L洛拉姆，M哈钦森，R汤普森，A博格莱霍尔，F施米特曼，J里格，
申请(专利权)人：PGx健康有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]