替瑞拉得的助溶性胃肠外给药的制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有拉齐若得及其药学上可接受的盐的助溶性胃肠外给药的药物制剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
替瑞拉得的助溶性胃肠外给药的制剂专利技术所属的领域本专利技术涉及一种拉齐若得(lazaroid)化合物的助溶性胃肠外给药的药物制剂。相关现有技术的描述以国际专利申请PCT/US86/01706和美国专利US5,175,281为基础的国际专利申请WO87/01706公开了被称作替瑞拉得(tirilazad)的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(实施例83)及其被称作替瑞拉得甲磺酸盐的甲磺酸盐(实施例109)用作神经剂。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，269，145-50(1994)，International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics，32，223-230(1994)和Pharmaceutical Research，11(2)341(1994)公开了21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮(5α-替瑞拉得)。美国专利申请08/278,633公开了21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮(5α-替瑞拉得)和5β-异构体(5β-替瑞拉得)及其药学上可接受的盐。美国专利申请08/361,818公开了6α-羟基-21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(6α-羟基替瑞拉得)和6β-羟基-21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(6β-羟基替瑞拉得)及其药学上可接受的盐。美国专利US4,968,675公开了一种在柠檬酸盐缓冲液中的替瑞拉得甲磺酸盐的胃肠外给药的制剂。本专利技术与它不同的是使用了一种助溶剂，  当有意(稀释)使用该助溶剂时，它能引起更少的刺激和疼痛。-->在非胃肠外和胃肠外(IV和IM二者)给药时使用助溶剂来溶解药物的方法已经很普遍了。对溶剂(水)和助溶剂而言，作用主要取决于药物的极性。对具体助溶剂来说增加药物溶解度的程度取决于药物的非极性和助溶剂的非极性。最常用的助溶剂是丙二醇、乙醇、丙三醇和聚乙二醇。我们已经知道许多药学上重要的溶质在助溶剂系统中的溶解曲线，见由S.H.YalkoWsky，Marcel Dekker编写的Techniques of Solubilization ofDrugs，INC 1981，更更具体的参见Solubilization of Drugs by Cosolvents，第91-134页。美国专利4,794,117和国际专利公开说明书WO85/04106中公开了用丙二醇溶液并加入控制pH和缓冲的含水溶液可以实现亲水药物如甾类的溶解。用于胃肠外给药制剂的缓冲剂是已知的。Journal of Pharmaceutical Science and Technology，48，86-91(1994)公开了对那些特殊的药物来说低浓度的醋酸盐缓冲液比高浓度的醋酸盐产生的刺激作用更小。它还公开了对特殊药物来说浓度为0.01M的柠檬酸盐缓冲液比浓度为0.005M的醋酸盐缓冲液产生的刺激作用更小。               专利技术的概述本专利技术公开了一种胃肠外给药的无菌含水药物组合物，它含有：(1)大约0.9到大约90mg/ml的一种拉齐若得及其药学上可接受的盐，(2)大约0.002到大约2.0M的柠檬酸盐，(3)选自下组中的高达约80％的一种助溶剂：丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、DMSO、DMAC、DMI和MPYROL，(4)pH大约为2.4到大约3-5的水。本专利技术还公开了一种胃肠外给药的无菌含水药物组合物，它含有：(1)25mg/ml的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮甲磺酸盐，(2)0.25M的柠檬酸盐，(3)40％的丙二醇，-->(4)pH大约为2.7到大约3.1的水。                  本专利技术的详细说明本文把药物替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羟基替瑞拉得、6β-羟基替瑞拉得及其药物可接受的盐总称为“拉齐若得”。优选拉齐若得为替瑞拉得；更优选拉齐若得为替瑞拉得的甲磺酸盐。拉齐若得可用于治疗和/或预防脊柱的轻度和/或中度损伤以至于严重的头部损伤、蛛网膜下的出血(SAH)和继发性局部缺血的中风、哮喘和肺中粘液形成/分泌的下降、肌肉营养不良、阿霉素对心脏的毒性、帕金森神经机能障碍、其它变性的神经疾病、多发性硬化、移植后再灌注期间的器官损坏、通过处理供体以对移植器官的防腐、皮移植的排异反应、出血性、创伤性和脓毒性休克、以及象严重烧伤的症状、ARDS、化学氧化所诱发的肾损伤(如对比染料肾病的抑制和对环孢菌素毒性的抑制)、肾病症状(免疫性的)、系统性红斑狼疮、过敏反应、动脉粥样硬化、炎症(抗皮肤炎症剂和治牛皮癣剂)、肺气肿、癌症(限制转移、限制肿瘤生长)、(抑郁诱发的)溃疡、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。拉齐若得还可用于手术操作如髋部和颌部手术之前的预防性治疗来减少浮肿。它们可在手术操作和神经操作中预防神经损伤从介治疗心肌梗塞、在复苏改善后、特别是神经末端复苏后治疗、药物过敏反应和偏头痛。该化合物现已用于眼科如治疗糖尿病诱发的视网膜病、与年龄相关的散斑变性、白内障和青光眼、光诱发的视网膜损伤和在眼科手术中所用的刺激性混合物、预防成人和婴儿氧过多的损伤、降低如口腔/面部手术操作后或意外事故的创伤的面部浮肿。由于拉齐若得是对多重耐药的有效抑制剂，所以当肿瘤或细胞菌株变得耐药时可以把它与抗癌药如阿霉素、紫杉醇或长春碱共同给药。拉齐若得也可以用来保护特别是大脑和内脏不受辐射的损伤。在内脏情况中，拉齐若得可局部给药(如用栓剂)或者使用其它更常用的途径。在前列腺照射过程中其特别有助于预防内脏损伤。对人来说，拉齐若得可用于治疗蛛网膜下出血和继发性大脑的血管痉挛、复苏后大脑局部缺血(CPR)来防止局部缺血后对大脑的损害、脑肿瘤(神经保护性的)、贝耳氏麻痹、其它变性的神经疾病、肝坏死(如在-->病毒性肝炎中)、一些形式的辐射损伤(如在辐射治疗过程中或偶尔暴露于辐射)、在心肌局部缺血后的心肌损害、出生前婴儿的窒息和婴儿缺氧综合症、如葡萄膜炎和视神经炎的眼病以及局部缺血的肠部综合症。对人来说，拉齐若得可用于预防下列伤害--心肺复苏、神经或心血管手术和心肌梗塞形成、眼科手术(如白内障手术)后眼部损害。拉齐若得优选用于治疗手术或创伤如浮肿和神经损伤和肾损伤的综合症。一般把拉齐若得用作糖皮质激素类药物来治疗上述人类症状以及下文所列出的动物症状。虽然拉齐若得可用于治疗人和动物的由糖皮质激素相同问题所引起的许多相同的症状并预防与糖皮质激素相同问题所引起的综合症和损伤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胃肠外给药的含水无菌药物组合物，它含有：（１）大约０．９到大约９０ｍｇ／ｍｌ的拉齐若得及其药学上可接受的盐，（２）大约０．００２到大约２．０Ｍ的柠檬酸盐，（３）选自下组中的高达约８０％的助溶剂：丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇 、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、ＤＭＩ和ＭＰＹＲＯＬ，（４）ｐＨ位于大约２．４到大约３．５的水。

【技术特征摘要】
US 1994-9-1 08/299,370;US 1995-2-1 08/382,2561.一种胃肠外给药的含水无菌药物组合物，它含有：    (1)大约0.9到大约90mg/ml的拉齐若得及其药学上可接受的盐，    (2)大约0.002到大约2.0M的柠檬酸盐，    (3)选自下组中的高达约80％的助溶剂：丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、DMSO、DMAC、DMI和MPYROL，    (4)pH位于大约2.4到大约3.5的水。2.根据权利要求1的药物组合物，其中的拉齐若得选自下组：替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羟基替瑞拉得、6β-羟基替瑞拉得。3.根据权利要求2的药物组合物，其中的拉齐若得是替瑞拉得。4.根据权利要求1的药物组合物，其中药学上可接受的酸加成盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、pamoate、环己烷氨基磺酸盐、甲磺酸盐、萘烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐和草酸盐。5.根据权利要求4的药物组合物，其中的药学上可接受的酸加成盐是甲磺酸盐。6.根据权利要求2的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏清江，DS巴克，SM马克科维奇，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]