玻璃体结合蛋白受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了玻璃体结合蛋白受体拮抗剂化合物，它们可用于治疗骨质疏松。这些化合物包含与杂环部分相连的纤维蛋白原受体拮抗剂模板。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
玻璃体结合蛋白受体拮抗剂专利
本专利技术涉及药物活性化合物，该类化合物抑制玻璃体结合蛋白(vitronectin)受体，并且适用于治疗炎症、癌症和心血管疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄以及骨吸收所致的疾病如骨质疏松。专利技术背景整合蛋白(integrins)是总科细胞粘附受体，它是在各种细胞上表达的透膜糖蛋白。这些细胞表面粘附受体包括gpIIb/IIIa、纤维蛋白原受体和αvβ3，即玻璃体结合蛋白受体。纤维蛋白原受体gpIIb/IIIa是在血小板表面表达的，并且介导血小板凝集和在出血的伤口部位形成止血凝块。Philips等，血液，1988，71，831。玻璃体结合蛋白受体αvβ3是在细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞上表达的，因此它具有多种功能。在破骨细胞膜上表达的αvβ3受体介导了骨吸收过程并且导致骨质疏松的发展。Ross等，生物化学杂志，1987，262，7703。在人的主动脉平滑肌细胞上表达的αvβ3受体刺激其迁移至新内膜(neointima)，由此导致动脉粥样硬化和血管成形术后的再狭窄。Brown等，心血管研究，1994，28，1815。此外，最近的研究表明，αvβ3拮抗剂可以通过引起血管原性血管的编程性细胞死亡而促进肿瘤的消退。Brooks等，细胞，1994，79，1157。因此，能够阻断玻璃体结合蛋白受体的药剂适用于治疗由该受体介导的疾病，例如骨质疏松、动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。已知玻璃体结合蛋白受体与骨基质蛋白例如osteopontin、骨涎蛋白(bone sialoprotein)和血小板反应素结合，其中含有三肽Arg-Gly-Asp(或RGD)基元(motif)。因此，Horton等在Exp.Cell Res.1991，195，368中公开了含RGD的肽和抗玻璃体结合蛋白受体抗体(23C6)通过破骨细胞抑制牙质吸收和细胞扩散。另外，Sato等在细胞生物学杂质，1990，111，1713中公开了echistatin(一种含有RGD序列的蛇毒肽)在组织培养中是有效的骨吸收抑制剂，并且抑制破骨细胞与骨的结合。Fisher等在内分泌学1993，132，1411中进一步表明echistatin抑制大鼠的体内骨吸收。Bertolini等在J.Bone Min.Res.，6，Sup.1，S146，252中表明环-S，S-Nα-乙酰基-半胱氨酰-->基-Nα-甲基-精氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-青霉胺抑制破骨细胞与骨结合。EP528587和528586报道了取代的苯基衍生物，这些衍生物可以抑制破骨细胞介导的骨吸收。Alig等在EP0381033、Hartman等在EP0540334、Blackburn等在WO93/08174、Bondinell等在WO93/00095、Blackburn等在WO95/04057、Egbertson等在EP0478328、Sugihara等在EP529858、Proter等在EP0542363以及Fisher等在EP0635492中公开了某些化合物，这些化合物适用于抑制纤维蛋白原受体。已经发现，某些适当取代的化合物是有效的玻璃体结合蛋白受体抑制剂。尤其是，已经发现这样的化合物是比对纤维蛋白原受体更有效的玻璃体结合蛋白受体的抑制剂，并且这样的化合物含有纤维蛋白原受体拮抗剂模板(template)。                 专利技术概述本专利技术包括下文所述的式(I)-(V)化合物，这些化合物具有抑制玻璃体结合蛋白受体的药理学活性，并且可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄以及骨吸收所致的疾病如骨质疏松。本专利技术还涉及药物组合物，该组合物含有式(I)-(V)化合物和可药用载体。本专利技术还涉及由玻璃体结合蛋白受体介导的疾病的治疗方法。尤其是，本专利技术的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、炎症、癌症以及骨吸收所致的疾病如骨质疏松。                       专利技术详述本专利技术包括新化合物，这些化合物是比对纤维蛋白原受体更有效的玻璃体结合蛋白受体的抑制剂。本专利技术化合物包括与含氮五元环相连的纤维蛋白原受体拮抗剂模板，所述五元环任意地与芳族六元环稠合。纤维蛋白原受体拮抗剂模板被含有酸性基团的脂族取代基取代。优选在纤维蛋白原受体拮抗剂模板的酸性基团与任意稠合的五元环的氮之间借助最短的分子内路径存在约14个插入的共价键。本文所用术语“纤维蛋白原受体拮抗剂模板”是指纤维蛋白原受体拮抗剂的核心结构，所述核心被一个酸性基团取代，并且所述核心与被碱性氮基团取代的有机基团相连。纤维蛋白原受体拮抗剂是抑制纤维蛋白原与和血小板结合的纤维蛋白原受体GPIIb-IIIa结合的药剂。本专利技术的目的在于：通过用任意稠合的含氮五元环、优选咪唑环、最优选苯并咪唑环-->置换纤维蛋白原受体拮抗剂中的被碱性氮基团取代的有机基团，将纤维蛋白原受体拮抗剂转化为玻璃体结合蛋白受体拮抗剂。本专利技术包括式(I)-(V)化合物或其可药用的盐： 或  或  或 或 其中：W是CHRga-U-CHRgb-V-或A是纤维蛋白原受体拮抗剂模板；U和V不存在或者是        CO，CRg2，C(＝CRg2)，S(O)k，O，NRg，CRgORg，CRg(ORk)CRg2，CRg2CRg(ORk)，C(O)CRg2，CRg2C(O)，CONRi，NRiCO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NRg，NRgC(S)，S(O)2NRg，NRgS(O)2N＝N，NRgNRg，NRgCRg2，NRgCRg2，CRg2O，OCRg2，C≡C或CRg＝CRg；G是NRe、S或O；Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或者是被1-3个选自卤素、CN、NRg2、ORg、SRg、CO2Rg和C(O)N(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；-->Rf是H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；Re是H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或(CH2)kCO2Rg；k是0、1或2；q是1或2；a是0、1或2；b是0、1或2；Rb和Rc彼此独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或者Rb和Rc结合在一起形成五元或六元芳族或非芳族碳环或杂环，该环可任意地被最多3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或者亚甲二氧基；条件是：(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环1位的-(CH2)2-3NHCO-；并且(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ），（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物或其可药用盐，＊＊＊其中：Ｗ是ＣＨＲ↑［ｇ］↓［ａ］－Ｕ－ＣＨＲ↑［ｇ］↓［ｂ］－Ｖ－或＊＊＊；Ａ是纤维蛋白原受体拮抗剂模板；Ｕ和Ｖ不存在或者是ＣＯ，ＣＲ↑［ｇ］↓ ［２］，Ｃ（＝ＣＲ↑［ｇ］↓［２］），Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］，Ｏ，ＮＲ↑［ｇ］，ＣＲ↑［ｇ］ＯＲ↑［ｇ］，ＣＲ↑［ｇ］（ＯＲ↑［ｋ］）ＣＲ↑［ｇ］↓［２］，ＣＲ↑［ｇ］↓［２］ＣＲ↑［ｇ］（ＯＲ↑［ｋ］），Ｃ（Ｏ）ＣＲ↑［ｇ］↓［２］，ＣＲ↑ ［ｇ］↓［２］Ｃ（Ｏ），ＣＯＮＲ↑［ｉ］，ＮＲ↑［ｉ］ＣＯ，ＯＣ（Ｏ），Ｃ（Ｏ）Ｏ，Ｃ（Ｓ）Ｏ，ＯＣ（Ｓ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［ｇ］，ＮＲ↑［ｇ］Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｇ］，ＮＲ↑［ｇ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ＝Ｎ，ＮＲ↑［ｇ］Ｎ Ｒ↑［ｇ］，ＮＲ↑［ｇ］ＣＲ↑［ｇ］↓［２］，ＮＲ↑［ｇ］ＣＲ↑［ｇ］↓［２］，ＣＲ↑［ｇ］↓［２］Ｏ，ＯＣＲ↑［ｇ］↓［２］，Ｃ≡Ｃ或ＣＲ↑［ｇ］＝ＣＲ↑［ｇ］；Ｇ是ＮＲ↑［ｅ］、Ｓ或Ｏ；Ｒ↑［ｇ］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ －Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［ｋ］是Ｒ↑［ｇ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｇ］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｆ］；Ｒ↑［ｉ］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３ －７］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或者被１－３个选自卤素、ＣＮ、ＮＲ↑［ｇ］↓［２］、ＯＲ↑［ｇ］、ＳＲ↑［ｇ］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｇ］和Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｇ］）↓［２］的基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［ｆ］ 是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［ｅ］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｇ］； ｋ是０、１或２；ｑ是１或２；ａ是０、１或２；ｂ是０、１或２；Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］彼此独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、卤素、Ｃ Ｆ↓［３］、ＯＲ↑［ｆ］、Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］Ｒ↑［ｆ］、ＣＯＲ↑［ｆ］、ＮＯ↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）↓［２］、ＣＯ（ＮＲ↑［ｆ...

【技术特征摘要】
US 1994-6-29 08/267,695;US 1995-4-25 08/428,9331.式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物或其可药用盐， 或  或  或 或 其中W是CHRga-U-CHRgb-V-或A是纤维蛋白原受体拮抗剂模板；U和V不存在或者是          CO，CRg2，C(＝CRg2)，S(O)k，O，NRg，CR1ORg，CRg(ORk)CRg2，CRg2CRg(ORk)，C(O)CRg2，CRg2C(O)，CONRi，NRiCO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NRg，NRgC(S)，S(O)2NRg，NRgS(O)2N＝N，NRgNRg，NRgCRg2，NRgCRg2，CRg2O，OCRg2，C≡C或CRg＝CRg；G是NRe、S或O；Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或者被1-3个选自卤素、CN、NRg2、ORg、SRg、CO2Rg和C(O)N(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；Rf是H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；Re是H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或(CH2)kCO2Rg；k是0、1或2；q是1或2；a是0、1或2；b是0、1或2；Rb和Rc彼此独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或者Rb和Rc结合在一起形成五元或六元芳族或非芳族碳环或杂环，该环任意地被最多3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或者亚甲二氧基；条件是：(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环1位的-(CH2)2-3NHCO-；和(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环4(5)位的-(CH2)2NHCO-。2.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是下式基团，或其可药用盐，式中：A1-A5形成易于取代的七元环，该环可以是饱和的或不饱和的，任选地含有至多两个选自O，S和N的杂原子，其中S和N可以被任意氧化；D1-D4形成易于取代的六元环，该环任选地含有至多两个氮原子；R是至少一个取代基，所述取代基选自R7，或Q-C1-4烷基，Q-C2-4链烯基，Q-C2-4炔基，任选地被一个或多个＝O，R11或R7取代；R*是H，Q-C1-6烷基，Q-C1-6氧烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C3-4氧链烯基，Q-C3-4氧炔基，Q-C2-4炔基，C3-6环烷基，Ar或Het，任选地被一个或多个R11取代；Q是H，C3-6环烷基，Het或Ar；R7是-COR8，-COCR’2R9，-C(S)R8，-S(O)mOR’，-S(O)mNR’R”，-PO(OR’)，-PO(OR’)2，-B(OR’)2，-NO2和Tet；R8是-OR’，-NR’R”，-NR’SO2R’，-NR’OR’，-OCR’2C(O)OR’，-OCR’2OC(O)R’，-OCR’2C(O)NR’2，CF3或AA；R9是-OR’，-CN，-S(O)rR’，S(O)mNR’2，-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；R11是H，卤素，-OR12，-CN，-NR’R12，-NO2，-CF3，-CF3S(O)r-，-CO2R’，-CONR’2，Q-C0-6烷基-，Q-C1-6氧烷基-，Q-C2-6链烯基-，Q-C2-6炔基-，Q-C0-6烷氧基-，Q-C0-6烷氨基-或Q-C0-6烷基-S(O)r-；R12是R’，-C(O)R’，-C(O)NR’2，-C(O)OR15，-S(O)mR’或S(O)mNR’2；R13是R’，-CF3，-SR’或-OR’；R14是R’，C(O)R’，CN，NO2，SO2R’或C(O)OR15；R15是H，C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R’是H，C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-4烷基或者Ar-C0-4烷基；R”是R’，  -C(O)R’或-C(O)OR15；R”’是R”或AA2；AA1是通过其氨基相连的氨基酸，它具有任意被保护的羧基；AA2是通过其羧基相连的氨基酸，它具有任意被保护的氨基；m是1或2；n是0-3；p是0或1；和t是0-2；条件是：(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连在咪唑环1位的-(CH2)2-3-NHCO-；和(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连在咪唑环4(5)位的-(CH2)2-NHCO-.3.根据权利要求2的化合物，其中：A1是CR1R1’，CR1，NR1，N，O或S(O)x；A2是CR2R2’，CR2，NR2；A3是CR3R3’，CR3，NR3，N，O或S(O)x；A4是CR4R4’，CR4，NR4或N；A5是CR5R5’，CR5，NR5，N，O或S(O)x；D1-D4是CH或N；R1和R1’是R*或R，或者一起是＝O；R2和R2’是R*，R或者＝O；R3和R3’是R*，R或者＝O；R4和R4’是R*，R或者＝O；R5和R5’是R*，R或者＝O；和x是0，1或2。4.根据权利要求2的化合物，其中：A1是CR1R1’，CR1，NR1，N，O或S；A2是CR2R2’，NR2或CR2；A3是CR3R3’；A4是CR4R4’，CR4，NR4或N；A5是CR5R5’，CR5，NR5，N，O；D1和D4是CH；D2或D3是CH6；R2或R4是R；R3，R3’和R5，R5’是＝O或R*，H。5.根据权利要求2的化合物，其中：A1是CHR1，CR1，NR”，N或S；A2是CR2或CR2R2’；A3是CR3R3’；A4是CR4R4’或NR4；A5是CR5R5’，D1-D4是CH。6.根据权利要求2的化合物，其中：A1是CR1，A2是CR2，A3是C＝O，A4是NR4和A5是CHR5。7.根据权利要求2的化合物，其中：A1是NR1，A2是CHCR2，A3是CR3R3’，A4是NR4，和A5是C＝O。8.根据权利要求2的化合物，其中：A1和A4是C＝O，A2是NR2，A3是CHR3’和A5是NR5。9.根据权利要求2的化合物，其中：A1是NR1，A2是CHR2，A3是C＝O，A4是NR’和A5是CHR5。10.根据权利要求2的化合物，其中：  或  11.根据权利要求2的化合物，其中：12.根据权利要求11的化合物，其中：R1是H或C1-4烷基；R2，R2’是H，-CH2CO2H；和R5，R5’是H，H。13.根据权利要求2的化合物，其中：(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(2S)-7-[[[N-丁基-N-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；和(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-4-异丙基-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-苯并噻唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-苯并噁唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-(5(6)-氯代苯并咪唑基)甲基]-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(2S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(2R)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸；(±)-8-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]甲基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(2-苯并咪唑基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5  -四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[(2-苯并咪唑基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-4-甲基-7-[[[N-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-(5(6)-氮杂)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-[2-(4-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[N-(2-(5(6)-氮杂苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；[[[(2RS-二氢吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸；(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]甲基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(2S)-7-[[[N-丁基-N-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-羧甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-环己基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：F亚里，W邦迪尼尔，WF霍夫曼，MA拉戈，RM基南，C夸恩，WH米勒，T阮，DT塔卡塔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]