杂环衍生物和医药制造技术

＊＊＊ ［Ⅰ］ 以通式［Ⅰ］表示的化合物或其盐为有效成分的医药。式中，Ｒ↑［１］表示芳基或芳香族杂环基；Ｒ↑［２］表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或苯基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］表示氢或烷基或与邻接的Ｎ一起即ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］表示５－７元的环状氨基；Ａ表示碳原子数为２－１０的亚烷基；Ｗ表示Ｏ、Ｓ或（ＣＨ）↓［ｎ］（这里，ＣＨ↓［２］可被烷基取代，ｎ表示１或２）；Ｘ、Ｙ、Ｚ可相同或不同，表示ＣＨ（Ｈ可被烷基取代）或Ｎ，但Ｘ、Ｙ、Ｚ同时表示ＣＨ的情形除外。本发明专利技术化合物具有优异的抑制神经细胞坏死的作用，可用作脑血管障碍治疗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
杂环衍生物和医药
本专利技术涉及可用作医药的杂环衍生物。
技术介绍
脑血管障碍是指脑梗塞、脑出血、头部外伤、蛛网膜下出血等引起的灌注脑的血管受到障碍的状态。若由于脑血管障碍，流向脑的血流中断或减少，陷入脑缺血的状态，则神经细胞受到障碍。即使保住生命，由于该神经细胞障碍而导致的神经细胞坏死，患者将为后遗症所苦。脑血管障碍的治疗剂有抑制脑梗塞、脑出血等的药物和抑制神经细胞坏死的药物。近年来，已查明，当脑组织缺血时，即使缺血是极短时间的且其后血流完全再通，脑内的能量代谢和神经活动暂且恢复，但最终会导致神经细胞坏死。这种神经细胞病变主要发生在海马，其特征在于，在出现脑缺血3-4日后发生，因此，被称作迟发性神经细胞坏死。此外，在血流不再通的脑领域，存在着血流未被完全阻断但有所减少的部分。据说，在这些部分中的脑细胞经长期缺血后也会坏死。若能阻止这种神经细胞坏死，则可防止缺血后出现的脑血管后遗症。已知脑代谢改善剂丙戊茶碱对迟发性神经细胞死具有抑制效果，但存在各种副作用，作为医药品尚不令人十分满意。为寻找该领域的治疗剂，已有多项对兴奋性氨基酸的抑制剂的研究正在进行。这些研究是根据抑制脑缺血后出现的神经细胞的过度兴奋来防止缺血性神经细胞坏死这一设想的。作为上述兴奋性氨基酸，已知的有谷氨酸。作为对兴奋性氨基酸的抑制剂，已知有多种可特异性地阻断该氨基酸受体的谷氨酸拮抗剂或可阻碍谷氨酸释放的化合物。谷氨酸受体可分为N-甲基-D-天冬氨酸(以下称NMDA)受体和NMDA受体以外的受体(以下称non-NMDA受体)。NMDA拮抗剂的具体例子包括MK-801，non-NMDA拮抗剂的具体例子包括YM-90K。谷氨酸释放阻碍剂的具体例子包括2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶和2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)嘧啶[EP公开公报第459830号，6th SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposium，Sept.8-11，1991]。另外，在国际公开公报WO92/04333号记载，苯基嘧啶衍生物具有改善学习记忆障碍作用，对治疗痴呆有用。已知痴呆是由于各神经系出现障碍，尤其是对学习记忆具有重要作用的乙酰胆碱系出现显著障碍。公开在WO92/04333号公报中的苯基嘧啶衍生物作用于乙酰胆碱神经系，可将残存的脑神经细胞激活，从而改-->善学习记忆障碍。该改善学习记忆障碍的作用与阻止神经细胞坏死来抑制脑血管障碍后遗症的作用是完全不同的作用。除上述的以外，迄今还有其他多种嘧啶衍生物被报道。例如，日本专利审定公报1973年第21949号记载，4-甲基-2-苯基-6-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氧基]嘧啶等具有α-交感神经阻断作用(镇静、降血压和扩张血管)。此外，CA100：209733u和CA106：18488r分别记载，4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基]-6-甲基(或苯基)-2-苯基嘧啶和4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫基]-6-甲基(或苯基)-2-苯基嘧啶可增强腐草霉素的作用。J.Med.Chem.31(6)，1231-40(1988)记载，2-(2-二甲基氨基)乙基硫基-4-甲基(或无取代)-6-苯基(或芳香族杂环基)嘧啶衍生物可增强腐草霉素的作用。专利技术的公开本专利技术的目的在于提供具有抑制神经细胞坏死作用的药物组合物和作为其有效成分的新颖的杂环化合物。本专利技术者为达到上述目的，合成了各种化合物并进行了研究。在该过程中，发现下述通式[I]表示的化合物具有与改善学习记忆障碍的作用完全不同的抑制神经细胞坏死的作用，且毒性低，从而完成了本专利技术。本专利技术的化合物尤其对脑血管障碍急性期具有优异的抑制神经细胞坏死的作用，因此，可用于治疗脑血管障碍和抑制脑血管障碍后遗症发病。本专利技术之一是以下述通式[I]表示的化合物或其溶剂化物、或它们中的任一个的盐为有效成分的药物组合物。式中，R1表示可被取代的芳基或环构成原子数为5-10的芳香族杂环基。所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫。此外，所述芳基或芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。R5表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基。所述苯基可-->被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3个取代基取代。R3、R4可相同或不同，表示氢或可被取代的烷基(所述烷基可被选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的相同或不同的1-2个取代基取代)，或R3和R4与邻接的N一起(NR3R4)表示4-8元的环状氨基。所述环状氨基除该邻接的氮以外，可含作为环构成原子的氮、氧或硫，也可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的相同或不同的1-3个取代基取代。还有，R3、R4结合在其上的N也可形成氧化物。A表示碳原子数为2-10的亚烷基。所述亚烷基可在任意位置被选自烷氧基、羟基和氧代基的取代基取代。E表示O或S。W表示单键、O、S或(CH2)n(CH2可被烷基取代。n表示1或2)。X、Y、Z可相同或不同，表示CH、CR(R表示烷基)或N。但X、Y、Z同时表示CH或CR之类的碳的情形除外。G环表示吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪。X、Y、Z中的一个或三个为N时，其中的一个可形成氧化物。此外，本专利技术是下述通式[Ia](式中，R11、R12、R13、R14、A1、E1、W1、X1、Y1、Z1分别与式[I]的R1、R2、R3、R4、A、E、W、X、Y、Z对应。)表示的化合物及其溶剂化物和它们的盐。但下述化合物除外。(a)A1为C2-3的亚烷基，X1＝Y1＝N，Z1＝CH或X1＝Z1＝N，Y1＝CH，W1为单键，E1为O，R11为可被羟基、烷氧基、三氟甲基或卤素取代的苯基，R12为甲基、三氟甲基或叔丁基的化合物。(b)A1为C2的亚烷基，X1＝Y1＝N，Z1＝CH，W1＝-(CH2)2-，E1为O，R11为苯基，R12为甲基的化合物。(c)A1为C2的亚烷基，G环为嘧啶，W1为单键，E1为S，且R12为氢、甲基或苯基的化合物。本专利技术的特征之一在于，发现式[I]表示的化合物具有抑制脑神经细胞坏死的作用，该作用与具有和本专利技术化合物类似结构的公知的苯基嘧啶衍生物-->(WO92/04333号)的改善学习记忆障碍的作用以及日本专利审定公报1973年第21949号记载的哌嗪衍生物的α-交感神经阻断作用完全不同。式[Ia]表示的本专利技术的化合物的结构上的特征在于：①与已知的基于谷氨酸拮抗剂样作用和谷氨酸释放阻碍作用的脑血管阻碍治疗剂在结构上完全不同，和②与WO92/04333号公报中公开的苯基嘧啶衍生物的亚烷基的碳原子数不同。在通式[I]表示的化合物中，上述(a)～(c)揭示的化合物组中有公知的化合物。但这些化合物具有优异的抑制神经细胞坏死的作用则是本专利技术者首先发现的。通式[I]表示的化合物的具体例子包括下述(i本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式［Ⅰ］＊＊＊ ［Ⅰ］表示的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分的脑血管障碍治疗剂，式中，Ｒ↑［１］表示可被取代的芳基或环构成原子数为５－１０的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或 硫；此外，所述芳基或芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基 和硝基的相同或不同的１－３个取代基取代；Ｒ↑［２］表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基；所述苯基可被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的１－３个取代基 取代；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］可相同或不同，表示氢或可被取代的烷基、或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与邻接的Ｎ一起即ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］表示４－８元的环状氨基；所述烷基可被选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代，所述环状氨基 除该邻接的氮以外，可含作为环构成原子的氮、氧或硫，也可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的取代基取代；Ａ表示碳原子数为２－１０的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置被选自烷氧基、羟基和氧代基 的相同的或不同的１－２个取代基取代；Ｅ表示Ｏ或Ｓ；Ｗ表示单键、Ｏ、Ｓ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，ＣＨ↓［２］可被烷基取代，ｎ表示１或２；Ｘ、Ｙ、Ｚ可相同或不同，表示ＣＨ、ＣＲ或Ｎ，其中Ｒ表示烷基，但Ｘ、Ｙ、Ｚ同时表示碳的情形除外 ；即，Ｇ环表示吡啶、嘧啶、１，３，５－三嗪；Ｘ、Ｙ、Ｚ中的一个或三个为Ｎ时，其中的一个可形成氧化物。...

【技术特征摘要】
JP 1994-9-9 216214/941.以通式[I]表示的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分的脑血管障碍治疗剂，式中，R1表示可被取代的芳基或环构成原子数为5-10的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫；此外，所述芳基或芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代；R2表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基；所述苯基可被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3个取代基取代；R3、R4可相同或不同，表示氢或可被取代的烷基、或R3和R4与邻接的N一起即NR3R4表示4-8元的环状氨基；所述烷基可被选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代，所述环状氨基除该邻接的氮以外，可含作为环构成原子的氮、氧或硫，也可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的取代基取代；A表示碳原子数为2-10的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置被选自烷氧基、羟基和氧代基的相同的或不同的1-2个取代基取代；E表示O或S；W表示单键、O、S或(CH2)n，CH2可被烷基取代，n表示1或2；X、Y、Z可相同或不同，表示CH、CR或N，其中R表示烷基，但X、Y、Z同时表示碳的情形除外；即，G环表示吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪；X、Y、Z中的一个或三个为N时，其中的一个可形成氧化物。2.如权利要求1所述的脑血管障碍治疗剂，其特征在于，R1表示卤代苯基，R2表示烷基或卤代烷基，-NR3R4表示仅含1个作为环构成原子的氮原子的4-8元环状氨基，A表示3-6个碳原子的亚烷基，E表示O或S，W表示单键，X和Z表示N时，Y表示CH，或Z表示N时，X和Y表示CH。3.如权利要求1所述的脑血管障碍治疗剂，其特征在于，NR3R4表示哌啶子基，A表示4-6个碳原子的亚烷基，E表示O，W表示单键，X和Z表示N时，Y表示CH，或Z表示N时，X和Y表示CH。4.如权利要求1-3中的任一项所述的脑血管障碍治疗剂，其特征在于，有效成分为选自4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、2-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶和4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶的化合物或其盐、或其溶剂化物。5.脑神经细胞坏死抑制剂，其特征在于，以权利要求1-4中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分。6.脑血管障碍后遗症抑制剂，其特征在于，以权利要求1-4中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分。7.权利要求1中所述的化合物，其特征在于，在通式[I]中，NR3R4表示4-8元的环状氨基，A表示4-10个碳原子的亚烷基，所述环状氨基可含作为环构成原子的氧或硫，该环状氨基可被作为取代基的烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，该吡啶基或芳基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。8.权利要求1中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，在通式[I]中，R1为构成...

【专利技术属性】
技术研发人员：开庄一，鹈饲洋司郎，青木富义，井手口强一，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]