【技术实现步骤摘要】
咪唑的新用途和新衍生物、其制法、所得的新中间体、其作为药物的应用及其药物组合物本专利技术涉及咪唑衍生物的新用途、新的咪唑衍生物、其制备方法、所得的中间体、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。本专利技术的目的是把式(I)产物用于制备治疗由不正常刺激内皮素受体产生的疾病的药物组合物：其中：R1表示羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基，这些基团各自可以是直链或支链并且含有至多12个碳原子，甲酰基或任意被一个或多个杂原子间断并且含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子和下列基团的取代基任意取代，所述基团为羟基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，含有至多6个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，任意取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，任意成盐的四唑基和被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，R2和R3相同或不同，选自：-->a)卤原子，下列基团：巯基，酰基，游离的，成盐的，酯化的或酰胺化的羧基或羧基羰基，硝基，氰基和-P(O)(OR)2基团其中R表示氢原子、烷基或苯基，b)R4和-OR4基团其中：或者R4表示-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，其中m1表示0-4的整数，m2表示0-2的整数，或者X-R10表示氨基，或X表示单键或-NR11-、-NR...
【技术保护点】
式（Ⅰ）产物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物适于治疗由不正常刺激内皮素受体所产生的疾病：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］表示羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基，这些基团各自可以是直链或支链并且含有至多１２个碳原子，甲 酰基或任意被一个或多个杂原子间断并且含有３－７个碳原子的环烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子和下列基团的取代基任意取代，所述基团为羟基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多６个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有３－７个碳原子的环烷基，含有至多６个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，任意取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，任意成盐的四唑基和被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多４个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，选自：ａ）卤原子，下列基团：巯基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基 或羧基羰基，硝基，...
【技术特征摘要】
FR 1994-8-2 94/095661.式(I)产物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物适于治疗由不正常刺激内皮素受体所产生的疾病：其中：R1表示羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基，这些基团各自可以是直链或支链并且含有至多12个碳原子，甲酰基或任意被一个或多个杂原子间断并且含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子和下列基团的取代基任意取代，所述基团为羟基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，含有至多6个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，任意取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，任意成盐的四唑基和被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，R2和R3相同或不同，选自：a)卤原子，下列基团：巯基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基或羧基羰基，硝基，氰基和-P(O)(OR)2基团，其中R表示氢原子、烷基或苯基，b)R4和-OR4基团其中：或者R4表示-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，其中m1表示0-4的整数，m2表示0-2的整数，或者X-R10表示氨基，或X表示单键或-NR11-、-NR11-CO-、-NR11-CO-O-、-NR11-CO-NR12-和-N＝CR11-NR12-基团，R10表示烷基、链烯基或芳基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自卤原子和下列基团的取代基任意取代：羟基；含有3-7个碳原子的环烷基；直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；任意取代的氨基甲酰基；酰基；酰氧基；游离的、成盐的、或酯化的羧基；四唑基；氰基；硝基；被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基和被一个或多个选自下列基团取代的芳基，所述基团为卤原子、羟基、含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，并且R11和R12相同或不同且选自氢原子和R10所定义的基团，或者R4表示氢原子；烷基、链烯基、炔基和酰基，这些基团可以是直链或支链并且含有至多6个碳原子，并且被一个或多个选自硫、氧和氮原子的杂原子任意间断；被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基或链烯基或如上定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团任意取代的氨基或氨基甲酰基；含有3-6个碳原子的环烷基或芳基，R4表示的所有基团中的烷基、链烯基和芳基可任意被一个和多个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：-卤原子，-羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，-SO3H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，-下列基团：烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、链烯基硫基、炔基硫基、酰基、酰氧基、酰硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳硫基、芳氧基和芳基烷氧基，其中芳基被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自卤原子、羟基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、任意取代的氨基甲酰基、酰基、酰氧基，游离的、成盐的、或酯化的羧基，氰基、硝基、被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，四唑基、被一个或多个选自卤原子和下列基团取代的苯基，所述基团为羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，和和基团其中：或者R6和R7或R8和R9相同或不同，选自：-氢原子，-氨基酸，-含有至多6个碳原子的烷基和链烯基，其可被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、含有至多6个碳原子的烷氧基，-芳基、芳基烷基、芳基链烯基，其中直链或支链的烷基和链烯基含有至多6个碳原子，这些芳基、芳基烷基和芳基链烯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、硝基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基，这些基团含有至多6个碳原子，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、或酯化的羧基，芳基和芳基烷基，最后两个基团可被一个或多个选自如下的基团取代，这些基团选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，-如上定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，或R6和R7或R8和R9分别与它们所连接的氮原子一起形成含有5、6或7元的单环基团或含有8-14元的由稠合的环构成的基团，这些相同或不同的基团任意含有一个或多个其他选自氧、氮和硫原子的杂原子，它们可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、硝基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基，这些基团含有至多6个碳原子，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，芳基和芳基烷基，最后两个基团可被一个或多个选自如下的基团取代，所述基团选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，或者R8和R9相同或不同，表示酰基，或R8或R9之一表示氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，另一个选自上述R8和R9定义的基团，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，Y表示-Y1-B-Y2-基团，其中：Y1表示可被一个或多个选自二氧杂环戊烯基团和被R2和R3表示的基团任意取代的芳基，B表示在Y1和Y2之间的单键，或下列二价基团之一：-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH2)p-，这里p表示1，2或3，Y2定义如下：或者，无论B和Y2与Y1相同或不同，Y2选自Y1定义的基团，或者，如果B表示单键，Y2表示氢原子，卤原子，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基或如上定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。2.权利要求1定义的式(I)产物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物适于治疗由内皮素诱导的高血压、所有的血管痉挛以及治疗后脑出血。3.权利要求1定义的式(I)产物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物适于治疗心肌梗塞和预防血管成形术后的狭窄复发。4.权利要求1定义的式(I)产物的应用，所述式(I)产物对应于式(IA)：其中：R1A表示羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基，这些基团各自可以是直链或支链并且含有至多12个碳原子，甲酰基或含有3-7个碳原子的环烷基，或二氧杂环戊烷或二噁烷基团，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的如下基团取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基和被一个或多个选自如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基和四唑基，R2A和R3A相同或不同，选自：a)卤原子，巯基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基或羧基羰基，硝基，氰基，b)R4A和-OR4A基团其中：或者R4A表示-(CH2)m3-S(O)m2-XA-R10A基团，其中m3表示0和1的整数，m2表示0-2的整数，或者-XA-R10A表示氨基，或XA表示单键或-NH-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR11A-基团，R10A表示烷基、链烯基或芳基，这些基团可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子；羟基；含有至多4个碳原子的烷基、烷氧基；三氟甲基；硝基；环己基；环戊基；被一个或多个相同或不同的如下基团取代的芳基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，并且R11A表示氢原子或R10A定义的基团，或者R4A表示氢原子，烷基，链烯基和酰基，这些基团可以是直链或支链并且含有至多6个碳原子，并且被一个或多个选自硫、氧和氮原子的杂原子任意间断；被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基；含有3-6个碳原子的环烷基，或芳基，R4表示的所有基团中的烷基、链烯基和芳基可任意被一个和多个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：--卤原子，--羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，-SO3H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，--烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，酰基，酰氧基，酰硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，芳硫基，芳氧基和芳基烷氧基，其中芳基被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的、或酯化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，四唑基和被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和游离的、成盐的或酯化的羧基，和基团其中：或者R6A和R7A或R8A和R9A相同或不同，是选自：-氢原子，-含有至多4个碳原子的烷基，它可被-个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，-芳基和芳基烷基，其中直链或支链的烷基含有至多4个碳原子，这些芳基和芳基烷基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、或酯化的羧基、四唑基和被一个或多个如下基团取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，或R6A和R7A或R8A和R9A分别与它们所连接的氮原子一起形成含有5、6或7元的单环基团或含有8-14元的通过稠合的环构成的基团，这些相同或不同的基团任意含有一个或多个其他选自氧、氮和硫原子的杂原子，它们可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和被一个或多个如下基团取代的苯基，所述基团选自：卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，或者R8A和R9A相同或不同，表示酰基，或R8A或R9A之一表示氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，另一个选自上述R8A和R9A定义的基团，或R8A和R9A与它们所连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，YA表示-Y1A-B-Y2A-基团，其中：Y1A表示可被一个或多个选自二氧杂环戊烯基团(dioxol radicals)和被R2A和R3A表示的基团任意取代的芳基，B表示在Y1A和Y2A之间的单键或下列二价基团之一：-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH2)p-，这里p表示1，2或3，Y2定义如下：或者，无论B和Y2A与Y1相同或不同，Y2A选自Y1A定义的基团，或者，如果B表示单键，Y2A表示氢原子，卤原子，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基或如上定义的-(CH2)m3-S(O)m2-X-R10A基团，所述的式(IA)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及式(IA)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。5.权利要求1和4中定义的式(I)产物的用途，所述式(I)产物对应于式(IB)：其中：R1B表示直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，或二氧杂环戊烷或二噁烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同如下基团取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，被一个或多个选自如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基和四唑基，R2B和R3B相同或不同，选自：a)卤原子；巯基；游离的、成盐的或酯化的羧基或羧基羰基；羟基；含有至多6个碳原子的烷氧基和酰基；氰基；硝基；苯甲酰基；b)R4B和-OR4B基团其中：或者R4B表示-(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B基团，其中m3表示0和1的整数，m2表示0-2的整数，或者-XB-R10B表示氨基，或XB表示单键或-NH-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR11B-基团，R10B表示甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、二唑基、喹啉基或呋喃基，所有这些烷基和链烯基可被一个或多个如下取代基任意取代，所述取代基选自卤原子，羟基和含有至多4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，四唑基和苯基，所有的苯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，氰基和四唑基，并且R11B表示氢原子和R10B定义的基团，或者R4B表示氢原子或直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基或链烯基，环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四唑基或咪唑基，所有这些基团可任意被一个和多个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：--卤原子，--羟基，巯基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，叠氮基，硝基，甲酰基，SO3H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，--含有至多6个碳原子的烷基、烷硫基、酰基、酰氧基和烷氧基，苯基和苯硫基，这些基团本身可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，硝基和苯基，--异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，二唑基，哌啶基，四唑基，四氢呋喃基，所有这些基团可被甲基、乙基或硝基任意取代，和基团其中：或者R6B和R7B或R8B和R9B相同或不同，选自：氢原子，含有至多4个碳原子的烷基，并且烷基可被一个或多个相同或不同的如下基团任意取...
【专利技术属性】
技术研发人员：B赫克曼，JP韦沃特，JD张，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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