本发明专利技术涉及的式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中每个ｉ和ｊ可任意选１和２； 每个ｎ可任意选用０，１，２和３，每个ｎ′可任意选自１，２和３； 其中Ａ和Ａ′是Ｈ，或Ａ和Ａ′两者合在一起是＝Ｏ，＝Ｓ；或＝Ｎ－Ｒ↓［４］； Ｘ选自Ｏ，ＣＯ，Ｃ（Ｒ，Ｒ↓［１］），Ｃ＝Ｃ（Ｒ↓［１］，Ｒ↓［８］），ＮＲ↓［１］，和Ｓ（Ｏ）↓［ｅ］，其中ｅ是０，１，或２； Ｒ选自Ｈ，ＯＲ↓［８］，ＣＯＮ（Ｒ↓［８］）↓［２］，ＣＮ，Ｓ（Ｏ）↓［ｅ］Ｒ↓［８］，ＳＯ↓［ｅ］Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］和ＮＲ↓［４］ＣＯＲ↓［８］； Ｒ↓［１］选自Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基； ＊＊＊，和＊＊＊； Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］任意选自Ｈ，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］，ＯＲ↓［８］，ＣＯＲ↓［８］，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］，ＣＯＮ（Ｒ↓［８］，Ｒ↓［８］），Ｎ（Ｒ↓［８］，Ｒ↓［８］），Ｎ（Ｒ↓［８］）ＣＯＲ↓［８］，Ｓ（Ｏ）↓［ｅ］Ｒ↓［８］，ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［４］，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［８］，Ｒ↓［４］），ＮＲ↓［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］，ＮＲ↓［８］（ＣＯ）Ｎ（Ｒ↓［８］，Ｒ↓［８］），Ｒ↓［１５］－苯基，Ｒ↓［１５］－苄基，ＮＯ↓［２］，ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］，或者当Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］或者Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］中的任何两个处于相邻的碳原子时，它们可形成－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ基； 每个Ｒ↓［４］任意选自烷基，取代烷基，取代芳基和取代苄基； 每个Ｒ↓［８］任意选自Ｈ，烷基，取代烷基，取代芳基和取代苄基； Ｒ↓［１５］任意选自Ｈ，卤素，较低级烷基，较低级烷氧基；和Ｕ是 ＊＊＊ ｎ″任意选自０，１，２和３； 长划线是任选的Ｃ－Ｃ键； Ｒ↓［１６］是Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［４］，ＣＯＲ↓［８］，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］，在这里Ｒ↓［４］不是Ｈ，ＣＯＮ（Ｒ↓［８］）↓［２］，Ｒ↓［１５］－苯基或Ｒ↓［１５］－苄基； 取代是指用Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，ＯＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［３］和Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］取代基取代。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
作为神经激肽拮抗剂的哌啶衍生物专利技术背景本专利技术涉及用作神经激肽拮抗剂的一类化合物。特别是这类化合物可用作神经激肽-1受体(NK1)、神经激肽-2受体(NK2)和神经激肽-3受体(NK3)等的拮抗剂。神经激肽存在于在神经系统、循环系统和哺乳动物外周组织中，因此神经激肽与许多生物过程有关。预计神经激肽受体拮抗剂可用于治疗和预防各种哺乳动物的疾病，例如哮喘，咳嗽，支气管痉挛，炎症如关节炎，偏头痛，伤害性和各种胃肠疾病如克罗氏病。有关文献专门报道了NK1受体与微血管渗漏和粘液分泌有关，NK2受体与平滑肌收缩有关，NK1和NK2受体拮抗剂主要用于治疗和预防哮喘。 专利技术简述本专利技术涉及的化合物分子式如下式I上式中每个i和j可任意选自1和2；每个n可任意选用0，1，2和3，每个n′可任意选自1，2和3；其中A和A′都是H，或A和A′两者合在一起是＝O，＝S；或N-R4；X选自O，CO，C(R，R1)，C＝C(R1，R8)，NR1，和S(O)e，其中e是0、1、或2；-->R选自H、OR8、CON(R8)2、CN、S(O)eR8、SOeN(R8)2、CO2R8和NR4COR8；R1选自H，(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基；R2、R3、R5、R6和R7可任意选自H、卤素、(C1-C6)-烷基、CF3、C2F5、OR8、COR8、CO2R8、CON(R8，R8)、N(R8，R8)、N(R8)COR8、S(O)eR8、OC(O)R4、OC(O)N(R8，R4)、NR8CO2R4、NR8(CO)N(R8，R8)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、NR8SO2R4、-S(O)2N(R8)2或当R2和R3或者R5、R6和R7中的任何两个处于相邻的碳原子时可形成-O-CH2-O基；每个R4可任意选自烷基、取代烷基、取代芳基和取代苄基；每个R8可任意选自H、烷基、取代烷基、取代芳基、和取代苄基；每个R15可任意选自H、卤素、较低级烷基和较低级烷氧基；和U是如下基团：上式中，n″可任意选自0，1，2和3；长划线是任选的C-C键；-->R16是H，(C1-C6)-烷基，-S(O)2R4，COR8，CO2R4，CON(R8)2，R15-苯基或R15-苄基。取代是指用H，(C1-C6)烷基，OCF3，和C2F5取代基取代。同样优选的化合物是式I化合物，其中i是1和j是1。同样优选的化合物是式I化合物，其中n是1，n″是0、1或2，和n′是1。同样优选的化合物是式I化合物，其中n，n′和n″都是1。同样优选的化合物是式I化合物，其中n和n′两者都是1，而n″是零。同样优选的化合物是式I化合物，其中n和n′两者都是1，而n″是2。同样优选的化合物是式I化合物，其中A和A′都是H。同样优选的化合物是式I化合物，其中A和A′合起来是＝O。同样优选的化合物是式I化合物，其中X是C(R，R1)。同样优选的化合物是式I化合物，其中R是OR8，CON(R8)2，CN，或NR8COR8。同样优选的化合物是式I化合物，其中X是NR1。同样优选的化合物是式I化合物，其中R1是同样优选的化合物是式I化合物，其中n是0或1，R8是H。同样优选的化合物是式I化合物，其中R2，R3，R5，R6和R7是H，卤素，C1-C6烷基，CF3，OR8，COR8，CO2R8，CONR8，R8，或NR8，R8。同样优选的化合物是式I化合物，其中R16是H或烷基。同样优选的化合物是式I化合物，其中每个R8是H，C1-C6烷基，或R15-苯基。-->同样优选的化合物是式I化合物，其中R8是H或取代的烷基。同样优选的化合物是式I化合物，其中U是本专利技术的典型化合物，以及其药物可接受的盐如下：-->-->-->-->-->本专利技术还涉及一种组合物，它包括根据式I的化合物神经激肽拮抗剂的有效量以及医药可采用的载体材料。本专利技术也涉及一种医药组合物，它包括式I化合物与医药可采用载体结合在一起的有效治疗量。本专利技术亦涉及一种产生神经激肽拮抗作用的方法，它包括按照式I的化合物给哺乳动物服用所要的神经激肽拮抗剂有效量。本专利技术也涉及治疗疾病的方法，包括治疗慢性导气管疾病如哮喘和变态反应；炎性疾病如炎性肠道疾病，牛皮癣，骨关节炎和内湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统紊乱如抑郁症，精神病，痴呆和Alzheimer氏病；Down氏综合症；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自身免疫障碍；异体排斥；全身性红斑狼疮；胃肠道疾病如Crohn氏病和溃疡性结肠炎；膀胱功能失调；循环性疾病如心绞痛；Raynaud氏病；咳嗽和疼痛。本专利技术特别涉及治疗气喘的方法，它包括为治疗气喘给哺乳动物服用所需式I化合物治疗抗气喘的有效量。 专利技术详述此处使用的烷基术语是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链。碳原子的数目可以设计。例如“C1-C6烷基”表示含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃。链烯基术语是指含2至6个碳原子直链或支链饱和链烯基。碳原子的数目可以设计。例如“C2-C6链烯基”表示含2至6个碳原子的直链或支链链烯烃。本专利技术的式I化合物中有不对称中心。因此，式I化合物包括立体异构体。所有这样的异构体形式及其混旋体都归入本专利技术的范围之内。除非另有说明，此处公开的制备方法可导致包括全部可能得到的结构同分异构体的产品，尽管生理反应可随立体化学结构的不同而不同。这类异构体可用传统的方法分离，这些方法包括分级结晶，用二氧化硅、氧化-->铝制备平板色谱或柱色谱，或者反相载体或者高性能液相色谱(HPLC)。对映体可以用适当的方法分离，包括通过衍生作用或用旋光纯试剂形成盐，接着用前面提到的方法之一进一步分离。或者对映体可以用手性载体色谱法来分离。式I化合物可存在于未溶剂化及溶剂化型式中，包括水合型式，例如半水合物。对本专利技术来说，溶剂型式包括医药可采用的溶剂如水、乙醇等等均等同于未溶剂化型式。式I这些化合物含有碱性基团如-CH2NH2，生成可药用的盐。优先采用的药用的盐是无毒的酸性加成盐，它是通过将化学当量的一种无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或有机酸如醋酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等等分别加入到本专利技术的适当化合物中而形成的。 一般制备方法本专利技术的化合物是用下列一般方法中的一种制备的。除非另有说明，下面结构式的变型是由上文规定的。本专利技术的化合物系由适当取代的苯甲醛制备的，如图1所示；或是由适当取代的苯乙酸制备，如图2所示。本专利技术的化合物制备方法是用下列图解和实例说明。本专利技术的化合物系由适当取代的苯甲醛制备的，如图1所示；或从适当取代的苯乙酸制备的，如图2所示。-->例如如图1所示，在碱性条件下，例如一种胺碱如哌啶、在适当溶剂中一种醇如乙醇，苯甲醛A与乙酰乙酸乙酯缩合制得双乙酰乙酸酯B，正如《印度化学会志》(J.Indian Chem.Soc.)1976，53，1122，所描述的那样。在用NaOH的强碱条件下和含水酒清的溶剂中，B水解得到双酸C。使用合适的脱水剂例如二环己基碳二亚胺或乙酰氯，C脱水生成取代的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.本发明涉及的式I化合物其中每个i和j可任意选1和2；每个n可任意选用0，1，2和3，每个n′可任意选自1，2和3；其中A和A′是H，或A和A′两者合在一起是＝O，＝S；或＝N-R4；X选自O，CO，C(R，R1)，C＝C(R1，R8)，NR1，和S(O)e，其中e是0，1，或2；R选自H，OR8，CON(R8)2，CN，S(O)eR8，SOeN(R8)2，CO2R8和NR4COR8；R1选自H，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基；R2，R3，R5，R6和R7任意选自H，卤素，(C1-C6)-烷基，CF3，C2F5，OR8，COR8，CO2R，CON(R8，R8)，N(R8，R8)，N(R8)COR8，S(O)eR8，OC(O)R4，OC(O)N(R8，R4)，NR8CO2R4，NR8(CO)N(R8，R8)，R15-苯基，R15-苄基，NO2，NR8SO2R4，-S(O)2N(R8)2，或者当R2和R3或者R5、R6和R7中的任何两个处于相邻的碳原子时，它们可形成-O-CH2-O基；每个R4任意选自烷基，取代烷基，取代芳基和取代苄基；每个R8任意选自H，烷基，取代烷基，取代芳基和取代苄基；R15任意选自H，卤素，较低级烷基，较低级烷氧基；和U是n″任意选自0，1，2和3；长划线是任选的C-C键；R16是H，(C1-C6)-烷基，-S(O)2R4，COR8，CO2R4，在这里R4不是H，CON(R8)2，R15-苯基或R15-苄基；取代是指用H、(C1-C6)烷基，OCF3，CF3和C2F5取代基取代。2.根据权利要求1的化合物，其中i是1和j是1。3.根据权利要求1的化合物，其中n是1，n″是0、1或2和n′是1。4.根据权利要求1的化合物，其中n，n′和n″都是1。5.根据权利要求1的化合物，其中n和n′都是1，n″是0。6.根据权利要求1的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·I·卡拉瑟斯，C·A·阿兰姆，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：
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