用于医疗的双环脒衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，其中Ｄ表示含有１－４个选自Ｏ，Ｎ或Ｓ的杂原子的５元杂芳环，该环在碳原子上可被卤素，三氟甲基，Ｃ↓［１－６］烷基，硝基或氰基任选取代，和该环通过碳原子与式（Ⅰ）化合物的其余部分相连；Ａ表示Ｎ（Ｘ）或ＣＨ（－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＸＹ）；Ｕ表示ＮＨ，Ｏ或ＣＨ↓［２］；Ｖ表示（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］；Ｗ表示（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］；ａ，ｂ，ｍ，Ｘ和Ｙ的定义如说明书所述，本发明专利技术也提供了所述化合物的制备方法和含有所述化合物的组合物。式（Ⅰ）化合物是氧化氮合成酶抑制剂并可用于医疗中。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于医疗的双环脒衍生物本专利技术涉及双环脒衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物及其在医疗中的应用。已知某些脒衍生物可在医疗中采用。在美国专利3669974(USVPharmzceutical Corp.)和英国专利申请2226562(Boots)中记述了N-苯基脒衍生物可用于治疗糖尿病，在国际专利申请WO 92/04054(University of Oregon)中记述了N’N”-二取代脒可用于治疗高血压，抑郁和产生幻觉的状态。在比利时专利717740和英国专利1180629(均为Delalande)中记叙了某些脒和对称的二脒作为抗过敏剂在治疗发炎和高血压中的应用。在德国专利申请DE-OS-2321330(Bayer)中也记叙了脒衍生物作为除草剂的用途。例如在国际专利申请WO 94/12163(Abbott)，WO 93/13066和WO 94/12165(均为Wellcome)和欧洲专利申请446699(MerrellDow)，547558和558468(均为Washington University)中记叙了氧化氮合成酶抑制剂在治病中的应用。在申请的优先权日以后，公开的6个文献：WO 95/00505，WO 95/09619，WO 95/09621(均为Wellcome)，WO 95/10266(Otsuka)，WO 95/11231和WO95/11014(均为Searle)中也记叙了氧化氮合成酶抑制剂在医疗中的应用。申请人在前面已记叙了作为氧化氮合成酶抑制剂的胍衍生物和脒衍生物在治疗特别是神经变性疾病方面的应用(WO 94/21621，WO95/05363)。第二个文献是在申请的优先权日以后公开的。我们现在发现了具有有用药理活性的一组新的双环脒衍生物。本专利技术第一方面提供了通式I化合物及其可药用盐：其中D表示含有1-4个选自O，N或S的杂原子的5元芳杂环，该环-->在碳原子上可被卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基任选取代，并且通过碳原子与式I化合物的其余部分相连；A表示N(X)或CH(-(CH2)m-NXY)；U表示NH，O或CH2；V表示(CH2)a；W表示(CH2)b；a和b独立地表示整数0-3，条件是a+b是在1-3范围内；X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；Q表示被一或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6全氟烷基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的联苯基或苯基；m表示整数0-5；n表示整数0-6；或链U-V-A-W定义如上，只是不饱和的除外，或链U-V-A-W表示在碳原子上被-(CH2)m-NXY取代的-NH-CH2-CH2-O-，其中m，X和Y的定义如上。优选的式I化合物及其可药用盐由式IA表示：其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链；被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-；或-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-；X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；Q表示被C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基或氰基任选取代的苯基；和U，m，n，a，b和D的定义如上，只是T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和X表示-(CH2)nQ，n表示0-5的整数除外。-->我们认为D优选表示含有-个选自O，N或S的杂原子的5元芳杂环，该芳杂环在碳原子上任选被卤素取代。我们认为D特别优选表示噻吩基，呋喃基或吡咯基，特别是噻吩基或呋喃基，更特别是噻吩基和最特别是2-噻吩基。我们认为T优选表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链，特别是被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和亚烷基链，尤其是被-(CH2)m-NXY取代的C3-4饱和亚烷基链。当T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链，或被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-时，X和Y优选独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。我们认为X和Y特别优选表示氢，甲基，乙基或基团-(CH2)nQ，和特别是X和Y其中一个表示氢和另一个表示氢或基团-(CH2)nQ。我们认为m优选表示0或1，特别是0。当T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们认为优选U表示CH2。当T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们认为a+b优选表示1或2。当T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们认为X优选表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。当X和/或Y表示-(CH2)nQ时，我们认为n优选表示0，1或2，特别是1。我们认为Q优选表示被C1-6烷基或卤素任选取代的苯基，而我们认为Q特别优选表示未取代的苯基。根据本专利技术，我们进一步提供了制备式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：(a)通过相应的式II化合物其中U，V，A和W的定义如上，与式III化合物反应制备式I化合物，-->其中D的定义如上和L是离去基团；(b)通过相应的式IV化合物其中U，V，A和W的定义如上和HA是酸，与式V化合物反应制备式I化合物，其中D的定义如上；(c)通过其中X是氢的相应的式I化合物与式VI化合物的反应，            R9-L    VI其中R9表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，L是离去基团，制备其中A表示N(X)和X表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ的式I化合物；(d)通过其中X和Y中一个或两个表示氢的相应的式I化合物与式VI化合物反应，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)以及X和Y中至少一个表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ的式I化合物；(e)通过还原相应的式VII化合物，其中U，V，W，X，Y和D的定义如上，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和m表示1-5整数的式I-->化合物；(f)通过还原相应的式VIII化合物，其中U，V，W，m和D定义如上，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和X和Y均为氢的式I化合物；(g)通过还原相应的式IX化合物，其中U，V，W，D和Y的定义如上，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)，X表示氢和m表示1-5整数的式I化合物；(h)通过还原相应的式X化合物，其中Q，m，U，V，W和D的定义如上，制备式I化合物，其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和，X和Y其中之一表示氢，和另一个表示-(CH2)nQ，其中n表示1-6的整数；(i)通过还原相应的式XI化合物，其中Q，m，U，V，W和D的定义如上，制备式I化合物，其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和，X和Y-->其中之一表示氢，和另一个表示-(CH2)nQ，其中n表示1-6的整数；或(j)通过还原相应的式XII化合物，其中U，V，W，D和Y的定义如上，制备其中A表示CH(-NXY)和X表示氢的式I化合物。并且如果需要将所得的式I化合物或其另一种盐，转化为可药用盐，或者反过来也是这样。在方法(a)中，反应是在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，在合适的溶剂中搅拌反本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｄ表示含有１－４个选自Ｏ，Ｎ或Ｓ的杂原子的５元芳杂环，该环在碳原子上可被卤素，三氟甲基，Ｃ↓［１－６］烷基，硝基或氰基任选取代，并且通过碳原子与式Ⅰ化合物的其余部分相连；Ａ表示Ｎ（Ｘ）或ＣＨ（－（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｍ］－ＮＸＹ）；Ｕ表示ＮＨ，Ｏ或ＣＨ↓［２］；Ｖ表示（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］；Ｗ表示（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］；ａ和ｂ独立地表示整数０－３，条件是ａ＋ｂ是在１－３范围内；Ｘ和Ｙ独立地表示氢，Ｃ↓［１－６］烷基或 基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｑ，或－ＮＸＹ表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；Ｑ表示被一或多个选自Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］全氟烷基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的联苯基或苯基；ｍ表示整数 ０－５；ｎ表示整数０－６；或链Ｕ－Ｖ－Ａ－Ｗ定义如上，只是不饱和的除外，或链Ｕ－Ｖ－Ａ－Ｗ表示在碳原子上被－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＸＹ取代的－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，其中ｍ，Ｘ和Ｙ的定义如上，及其可药用 盐和非对映体。...

【技术特征摘要】
1.式I化合物：其中D表示含有1-4个选自O，N或S的杂原子的5元芳杂环，该环在碳原子上可被卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基任选取代，并且通过碳原子与式I化合物的其余部分相连；A表示N(X)或CH(-(CH2)m-NXY)；U表示NH，O或CH2；V表示(CH2)a；W表示(CH2)b；a和b独立地表示整数0-3，条件是a+b是在1-3范围内；X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；Q表示被一或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6全氟烷基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的联苯基或苯基；m表示整数0-5；n表示整数0-6；或链U-V-A-W定义如上，只是不饱和的除外，或链U-V-A-W表示在碳原子上被-(CH2)m-NXY取代的-NH-CH2-CH2-O-，其中m，X和Y的定义如上，及其可药用盐和非对映体。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA结构：其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链；被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-；或-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-；X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；Q表示被一或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的苯基；和U，m，n，a，b和D的定义如上，除外的是：T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和X表示-(CH2)nQ，n是0-5的整数，及其可药用盐和非对映异构体。3.根据权利要求2的式I化合物，其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链；或被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-；和X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。4.根据权利要求2或3的式I化合物，其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链。5.根据权利要求1-4任意一项所述的式I化合物，其中m是0或1。6.根据权利要求2所述的式I化合物，其中T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和X表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。7.根据权利要求2或6的化合物，其中T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和U表示CH2。8.根据权利要求2，6或7的化合物，其中T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和a+b是1或2。9.根据前面权利要求任意一项所述的化合物，其中n是0，1或2和X和/或Y表示-(CH2)nQ。10.根据前面权利要求任意一项所述的化合物，其中X和/或Y表示-(CH2)nQ和Q表示可被C1-6烷基或卤素任选取代的苯基。11.根据前面权利要求任意一项所述的化合物，其中D表示含有一个选自O，N或S杂原子的5元杂环，该环在碳原子上可任选被卤素取代。12.根据权利要求11所述的式I化合物，其中D表示噻吩基、吡咯基或呋喃基。13.根据权利要求12所述的式I化合物，其中D表示2-噻吩基。14.下述式I化合物：N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(甲基)(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((2-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((3-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((4-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-乙基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(((4-苯基)苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE麦克唐纳，WC莎士比亚，RJ默里，JR马茨，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]