新的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的式Ｉ的化合物，其药学可接受的衍生物，互变异构形式，包括Ｒ和Ｓ异构体在内的立体异构体，多晶型物，前体药物，代谢物，盐或溶剂合物。本发明专利技术还涉及合成新的式Ｉ的化合物，其药学可接受的衍生物，互变异构形式，立体异构体，多晶型物，前体药物，代谢物，盐或溶剂合物的方法。本发明专利技术还提供了包含式Ｉ的化合物的组合物以及治疗或预防一种或多种可通过抑制二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）进行调节或使之正常化的病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的式I的化合物，其药学可接受的衍生物、互变异构形式、包括R和 S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。本专利技术还涉及合 成新的式I的化合物、其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体 药物、代谢物、盐或溶剂合物的方法。本专利技术还提供了包含式I的化合物的组合物以及治疗 或预防一种或多种可通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)进行调节或使之正常化的病况的方 法。
技术介绍
2型糖尿病是多层面的和复杂的代谢综合征，其占全部糖尿病的90-95 %。这一病 症迅速地成为全球的保健问题，到2030年恐怕将要达到大流行的水平；全世界范围内的糖 尿病人数预计从2000年的1. 71亿上升到2030年的3. 66亿。预期这一增加在发展中国家 是最显著的，糖尿病人数在发展中国家预计从8400万上升到2. 28亿。2型糖尿病的病理生理学的关键部分包括作为对血浆葡萄糖升高而响应的胰腺 β细胞功能受损，这最终导致胰岛素分泌降低。2型糖尿病的早期缺陷是胰岛素抵抗力，胰 岛素抵抗力是对胰岛素循环浓度的响应性降低的一种状态，并且通常在高血糖症发病和糖 尿病临床诊断之前存在数年。β细胞通过增加胰岛素分泌来补偿增加的胰岛素抵抗力，最 终导致β细胞量降低。因此，血糖水平处于异常高的水平，这种状态的长期存在在这些患 者中导致严重的健康问题，包括肥胖症、高血压和异常脂血症。不受控制的高血糖症可以进 一步导致诸如肾病、神经病、视网膜病和早发动脉粥样硬化的并发症。葡萄糖依赖性胰岛素分泌主要由肠促胰岛素来促进，主要是依赖于葡萄糖的促 胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽I(GLP-I) (7-36)得以促进。这些肠肽响应于营养摄 取而从胃肠道被释放，并通过加强葡萄糖依赖性胰岛素分泌来促进营养同化作用。基于 GLP-I (7-36)的生理学特性，GLP-I (7-36)的作用可在2型糖尿病对象中降低血糖，从而具 有作为糖尿病长期治疗剂的强大潜力。其中为2型糖尿病患者输注GLP-I的研究已在使空 腹和餐后血糖正常化方面都显示了效力。然而，GLP-I (7-36)已显示具有短的体内半衰期 (约1.5分钟)，因为其经历由二肽基肽酶(DPP-IV)引起的快速的N端(His-Ala)降解。 DPP-IV是丝氨酸肽酶的s9b家族的成员。二肽基肽酶IV (DPP-IV)，又称腺苷脱氨酶结合蛋 白(ADAbp)或CD26，是220-kD的同型二聚的2型跨膜糖蛋白，在多种上皮、内皮和淋巴样细 胞类型的表面上被广泛表达。DPP-IV通过从调节肽的N端裂解Xaa-Pro 二肽来调节多种的 生理学过程，所述调节肽包括许多的趋化因子、神经肽和肽类激素。GLP-I (7-36)被 DPP-IV 有效地降解为 GLP-I (9-36)，推测其起到 GLP-I (7-36) 的生理学拮抗剂的作用，并完全减少GLP-I (7-36)的活性。GLP-I在循环中的半衰期短 是其用作治疗剂应用的主要障碍。为了克服GLP-I的这一缺陷，DPP-IV抑制代表了用于 延长GLP-I作用、引起血糖持续下降的有用的策略。临床证据表明特异性DPP-IV抑制剂 在2型糖尿病中降低血糖水平。有利地是，因为肠促胰岛素只有在摄入食物时才由身体 产生，并且它们的作用是葡萄糖依赖性的，因此预期DPP-IV抑制不会在不适当的时间诸如在餐间增加胰岛素水平而可能导致血糖过低事件。因此，预期对DPP-IV的抑制会增加 胰岛素，而不增加低血糖的风险，低血糖是与使用其它的胰岛素促泌剂有关的危险的副作 用。如下所示的化合物是DPP-IV抑制剂，其已经进入后期的人临床试验或者正在等待政 府批准Merck的由式A表示的“西他列汀(Sitagliptin) ”是首个DPP-IV抑制剂，其已经 以名称“加努维亚(Januvia) ” 上市(Expert Opinion, 2007, 7, 557 ；Current Topics in Medicinal Chemistry，2007，533)，式 B 表示 Novartis 的“维达列汀(Vildagliptin) ”，式 C 表示Bristol Myers Squibb的“沙格列汀(Saxagliptin) ”，式D表示Syrrx的“阿格列汀 (Alogliptin) ”，以及式 E 表示 Abbott 的 “ABT-279”。 本领域中已经描述了许多的DPP-IV抑制剂。例如，PCT公开W0-199819998， W0-2000034241，W0-2006127530，美国专利 US 6，110，949，US 6，011，155，US 7，169，806 和 日本公开JP-2005139107公开了氰基吡咯烷类作为DPP-IV抑制剂。PCT公开W0-2004101514 公开了具有DPP-IV抑制活性的氰基氟代吡咯烷类。美国公开US20006110949，US 20006107317和PCT公开WO 199961431公开了氰基噻唑烷类作为DPP-IV抑制剂。氨基哌 啶衍生物已被公开在例如PCT公开W0-2006058064，W0-2006039325，W0-2006058064中。其 它是吡咯烷类、噻唑烷类、哌啶或吡啶衍生物(例如，参见W0-2006116157，W0-2005120494， W0-03084940, W0-2006062063, W0-2005042488)。还有其它的是黄嘌呤类和嘌呤类衍生物 (例如，参见 PCT 公开 W0-2004018467, W0-2004018469)。基于β -氨基酸的DPP-IV抑制剂已公开在例如W0-2004043940，W0-2005044195， W0-2006009886, W0-2006023750, W02006039325, W0-2003004498, W0-2005116029, W0-2005113510, W0-2006097175, W0-2005120494, W0-2005121131, W0-2005123685, W0-2005040095W0-2007063928, W0-2007054577, W0-2007053819, W0-2006081151,W0-2004085378 的 PCT 公开，以及美国专利诸如 US 7，259，160，US 7，101，871 和 US 7，208，498 中。本专利技术涉及一类使用新型杂环的基于β-氨基酸的DPP-IV抑制剂，其在结构上与 任何的目前已知的DPP-IV抑制剂不相关联。尽管在本领域中已经描述可许多的DPP-IV抑制剂，然而，仍然需要新的、具有更 佳的半衰期、有利的效力、稳定性、选择性、更低的毒性和/或更好的药效动力学性质的 DPP-IV抑制剂。需要可以在延长时段内增加循环GLP-I的量、从而导致对糖尿病相关并发 症的更好控制的DPP-IV抑制剂。在这点上，本文提供了一类新的DPP-IV抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物，其药学可接受的衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、它们的盐或溶剂合物，其中 式IAr表示芳基，芳基可为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，或其药学可接受的衍生物，互变异构形式，包括Ｒ和Ｓ异构体在内的立体异构体，多晶型物，前体药物，代谢物，盐或溶剂合物，　　＊＊＊　式Ⅰ　　其中：　　Ａｒ表示芳基，芳基可为苯基；其可进一步是未被取代的或可任选地在任何可用位置处被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代：卤素，ＣＮ，羟基，ＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１－１２］烷基或Ｃ↓［１－１２］烷氧基；　　Ｒ↑［１］选自但不限于：（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↑［ａ］，（ＣＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］与Ｒ↑［１］所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含１－３个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子；形成的环可任选地被一个或多个选自Ｒ↑［ｃ］或Ｒ↑［ｃ’］的取代基取代，并且Ｒ↑［２］表示氢或双键；　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自：氢，卤素，ＣＮ，Ｃ↓［１－１２］烷基，Ｃ↓［２－１２］烯基，Ｃ↓［２－１２］炔基，Ｃ↓［１－１２］烷氧基，Ｃ↓［１－１２］卤代烷基，Ｃ↓［１－１２］卤代烷氧基，Ｃ↓［２－１２］卤代烯基，Ｃ↓［２－１２］卤代炔基，Ｃ↓［１－１２］烷基羰基，Ｃ↓［１－１２］烷氧基羰基，－ＯＲ↑［ａ］，－ＳＲ↑［ａ］，－ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（ＣＯ）Ｒ↑［ｂ］，Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（ＣＯ）ＯＲ↑［ｂ］，Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（ＣＯ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－（ＣＯ）Ｒ↑［ａ］，－（ＣＯ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［ａ］，－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＣＯＯＲ↑［ａ］，Ｃ↓［３－８］环烷基，Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ａ］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Ｒ↑［ｃ］或Ｒ↑［ｃ’］的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Ｒ↑［ｃ］或Ｒ↑［ｃ’］的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Ｒ↑［ｃ］或Ｒ↑［ｃ’］的取代基取代；或者杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Ｒ↑［ｃ］或Ｒ↑［ｃ’］的取代基取代；　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自：氢，卤素，ＣＮ，Ｃ↓［１－１２］烷基，Ｃ↓［２－１２］烯基，Ｃ↓［２－１２］炔基，Ｃ↓［１－１２］烷氧基，Ｃ↓［１－１２］卤代烷基，Ｃ↓［１－１２］卤代烷氧基，Ｃ↓［２－１２］卤代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IN 2008-1-24 202/DEL/2008;IN 2008-3-18 688/DEL/200式I的化合物，或其药学可接受的衍生物，互变异构形式，包括R和S异构体在内的立体异构体，多晶型物，前体药物，代谢物，盐或溶剂合物，其中Ar表示芳基，芳基可为苯基；其可进一步是未被取代的或可任选地在任何可用位置处被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代卤素，CN，羟基，NH2，C1 12烷基或C1 12烷氧基；R1选自但不限于(CH2)nCONRaRb，(CH2)nCOORa，(CH2)nNRaRb，(CH2)nNRaCORb，(CH2)nC(＝L)Ra(其中L是O或S)，(CH2)nORa(其中每个亚甲基团可被一个或多个卤素原子取代)， (CO)Ra， (CO)NRaRb，氢，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12卤代烷基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C3 8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH2)n 环烷基，(CH2)n 杂环基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 杂芳基，其各自可任选地在任何可用位置处被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代氢，卤素，CN，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12卤代烷基，C1 12卤代烷氧基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，氧代， ORa， SRa， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 8环烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；R2和R3一起表示单个的氧或硫原子，其通过双键连接至二氮杂环；或者R1和R2一起形成在二氮杂环内的双键，并且R3表示基团 NRaRb；或者R1和R3与R1所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含1 3个独立地选自O、S和N的杂原子；形成的环可任选地被一个或多个选自Rc或Rc’的取代基取代，并且R2表示氢或双键；R4和R5独立地选自氢，卤素，CN，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12卤代烷基，C1 12卤代烷氧基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基， ORa， SRa， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 8环烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；或者杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；R6和R7独立地选自氢，卤素，CN，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12卤代烷基，C1 12卤代烷氧基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基， ORa， SRa， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 8环烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；R8独立地选自氢，卤素，CN，C1 12烷基，C1 12卤代烷基，C1 12烷氧基，C1 12卤代烷氧基，C2 12卤代烯基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基， ORa， SRa， CF3， OCF3， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 6环烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自Rc或Rc’的取代基取代；Ra和Rb独立地选自氢，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12卤代烷基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C3 8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH2)n 环烷基，(CH2)n 杂环基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 杂芳基；其各自可任选地被以下基团取代卤素，羟基，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，C3 8环烷基，C1 12卤代烷基，C1 12卤代烷氧基，C2 12卤代烯基，芳基，杂环基，杂芳基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 杂环基，(CH2)n 杂芳基，(CH2)n 环烷基，氧代， CN， OR9， NO2， NR9R10，N(R9)(CO)R10，N(R9)(CO)OR10，N(R9)(CO)NR9R10， C(＝L)R9(其中L是O或S)， (CO)NR9R10， O(CO)R9， O(CO)NR9R10， COOR9， SR9，S(O)mR9，SO2NR9R10；SO3H，NHSO2R9，P(O)R9R10；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含1 3个独立地选自O、S和N的杂原子，形成的环可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代氢，卤素，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12卤代烷基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C3 8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH2)n 环烷基，(CH2)n 杂环基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 杂芳基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，氧代，CN， OR9， CF3， OCF3，CH2CF3，CF2CF3， NO2， NR9R10，N(R9)(CO)R10，N(R9)(CO)OR10，N(R9)(CO)NR9R10， C(＝L)R9(其中L是O或S)， (CO)NR9R10， O(CO)C1 C12烷基， O(CO)NR9R10， COOR9， SR9，S(O)mR9，SO2NR9R10， SO3H， NH SO2R9， P(O)R9R10；如此形成的环可进一步与3 7元的不饱和或饱和的环稠合，其可包含1 3个独立地选自O、S或N的杂原子，所述稠合的环可任选地被一个或多个取代基Rc或Rc’取代；Rc或Rc’独立地选自但不限于氢，卤素，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12卤代烷基，C2 12卤代烯基，C2 12卤代炔基，C1 12烷氧基，C1 12卤代烷氧基，C3 8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH2)n 环烷基，(CH2)n 杂环基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 杂芳基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，CN， OR9， OCF3， NO2，＝NOR10， NR9R10，N(R9)(CO)R10，N(R9)(CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰什贾殷，桑贾伊特雷汉，加戈塔兰达斯，尼山辛格，格米特考尔南达，西塔拉姆库马尔马格蒂，苏迪尔库马尔夏尔玛，
申请(专利权)人：万能药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]