缓解由缺血引起的组织损伤的方法技术

一种减缓缺血引起的组织损伤的方法，包括给予待治病人有效量的山梨醇脱氢酶抑制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
缓解由缺血引起的组织损伤的方法本专利技术涉及使用山梨醇脱氢酶抑制剂缓解哺乳动物(包括病人)的由于缺血而引起的组织损伤。山梨醇脱氢酶抑制剂是一组化合物，最近已知它们可用于预防和治疗由糖尿病的并发病，例如糖尿性神经病引起的症状。这些化合物对本领域技术人员而言是已知的并且可以用标准生物检测方法容易地确认。例如，PCT公开号为WO 94/07867公开了抑制山梨醇脱氢酶的方法以及由此降低果糖水平。该方法利用某些取代的嘧啶控制糖尿病并发病，例如糖尿病的微血管病和大血管病。另外，美国专利5,215,990和5,138,058公开了某些嘧啶类化合物具有山梨醇脱氢酶累积活性，它们可用作检测醛糖还原酶抑制剂的药物扫描模型的试剂。特别地，美国专利5,215,990公开了实施例2中的化合物4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪基]-2-羟基甲基嘧啶。Joseph R.Williamson等人，“糖尿病、高血糖假缺氧和糖尿病并发病”(“Perspectives in Diabetes，Hyperglycemic Pseudohypoxia and DiabeticComplications”)，糖尿病，42卷，801-813，1993年7月，公开了(图2)“与糖尿病的组织中高血糖假缺氧相关的增高的膀胱结石的NADH/NAD+所引起的官能后果和心肌组织中缺氧或缺血的相似性”。本专利技术涉及缓解由于缺血引起的组织损伤的方法(例如，基本预防组织损伤，达到组织保护)。该方法包括向待治的哺乳动物(包括病人)给予缓解组织损伤有效量的山梨醇脱氢酶抑制剂。本专利技术优选的一方面是缓解由于心肌缺血引起的心脏损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于大脑缺血引起的大脑损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于肝缺血引起的肝脏损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于肾脏缺血引起的肾脏损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于肺缺血引起的肺损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于胃缺血引起的胃损伤。-->本专利技术优选的另一方面是缓解由于肠缺血引起的肠损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于骨骼肌缺血引起的骨骼肌损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于脾缺血引起的脾损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于胰脏缺血引起的胰脏损伤。本专利技术优选的另一方面是缓解由于视网膜缺血引起的视网膜损伤。术语“缓解”指部分预防或尽管大于不服药或服用安慰剂的效果但低于100％的预防及基本全部预防。此处术语“由[…]缺血引起的损伤”指与组织供血减少直接相关的症状，例如，由于给主体组织供血的血管阻塞或受阻而引起以及导致特别是给这类组织的供氧减少、破坏组织性能、组织机能障碍和坏死。本领域技术人员应理解本专利技术也包括对组织性能的改善(例如，在缺血时，保持正常肌肉功能的能力有所提高)。例如，某人在由于疼痛而停止步行前，可以行走更长的距离。任何山梨醇脱氢酶抑制剂可用作本专利技术的化合物(活性物质)。术语“山梨醇脱氢酶抑制剂”指抑制山梨醇向D-果糖生物转化的化合物，该生物转化由山梨醇脱氢酶催化。根据标准方法，本领域技术人员可以容易地测定该抑制作用(N.E.Cameron，M.B.Leonard，I.S.Ross，PH.Whiting，“链脲菌素-糖尿病的鼠中山梨醇对周边神经传导速度、多元醇浓度和组织的影响”，Diabetologia(糖尿病学)，29，168-174，1986)。以下描述和引证了一些山梨醇脱氢酶抑制剂，其它的山梨醇脱氢酶抑制剂对本领域技术人员是已知的。美国专利5,138,058(在此引入作参考)公开了具有山梨醇积累活性的某些哌嗪取代的嘧啶。美国专利5,215,990(在此引入作参考)公开了具有山梨醇积累活性的嘧啶衍生物。另外，PCT公开号WO 9407867公开了某些取代的嘧啶作为山梨醇脱氢酶抑制剂。该化合物为下式或其药物可接受的盐：-->其中，R1是羟基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基、二羟基-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基芳基、芳基-(C1-C6)烷氧基或杂芳基-(C1-C6)烷氧基，其中所述芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基芳基和芳基-(C1-C6)烷氧基的所述芳基和芳基部分独立选自苯基和萘基，其中所述的杂芳基-(C1-C6)烷基和杂芳基-(C1-C6)烷氧基的杂芳基和杂芳基部分独立选自吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基和苯并噻唑基，以及其中所述芳基和杂芳基和所述杂芳基-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基芳基、芳基-(C1-C6)烷氧基和杂芳基(C1-C6)烷氧基的芳基和杂芳基部分可以任意被一个或多个独立选自如下取基所取代：氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基和三氟甲基；或R1为下式基团：其中，虚线表示任意双键，W、Q和Z独立选自氢、(C1-C6)烷基和三氟甲基、苯基、呋喃基、三唑基、噻唑基和噻吩基，其中的苯基、呋喃基、三唑基、噻唑基和噻吩基可以任意被一个或多个，优选0～2个独立选自如下的取代基所取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和羟基；或R1是-CO-R6基团，其中R6为氢、(C1-C6)烷基、选自苯基和萘基的芳基，或选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任意被一个或多个，优选0～2个独立选自以下的取代基所取代：氯、溴、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基和-SO2-(C1-C6)烷基；或R1为式的基团，其中R7为芳基，选自苯基或萘-->基，或为杂芳基，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基，苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基，其中所述芳基和杂芳基可以任意被一个或多个，优选0～2个独立选自下列的取代基所取代：氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和三氟甲基，且Y为氢、苄基、乙酰基、苯甲酰基、选自苯基和萘基的芳基，选自呋喃基、噻吩基、噻唑基和噁唑基的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任意被一个或多个，优选0～2个独立选自下列的取代基所取代：氯、溴、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基和-SO2-(C1-C6)烷基。R2和R3独立选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和苯基-(C1-C4)烷基，其中所述苯基-(C1-C4)烷基的苯基和苯基部分可以任意被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氯、溴和三氟甲基的取代基取代。或者，R2和R3，与和它们相连的氮一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减缓缺血引起组织损伤的方法，包括给予待治哺乳动物一定量的有效降低缺血损伤的山梨醇脱氢酶抑制剂。

【技术特征摘要】
US 1996-2-29 0127081、一种减缓缺血引起组织损伤的方法，包括给予待治哺乳动物一定量的有效降低缺血损伤的山梨醇脱氢酶抑制剂。2、山梨醇脱氢酶抑制剂在制备减缓由缺血引起的组织损伤的药物中的应用。3、权利要求2的应用，其中的组织为心、脑、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、视网膜或肠的组织。4、权利要求3的应用，其中所述的哺乳动物为人。5、权利要求4的应用，其中所述的组织为心组织。6、权利要求4的应用，其中所述的组织为脑组织。7、权利要求4的应用，其中所述的组织为肝组织。8、权利要求4的应用，其中所述的组织为肾组织。9、权利要求4的应用，其中所述的组织为肺组织。10、权利要求4的应用，其中所述的组织为肠组织。11、权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯A贝尔，德尔文R小奈特，巴纳瓦拉L迈拉里，彼得J奥茨，埃里克R佩蒂弗，韦恩R特雷西，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]