树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂制造技术

包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的树脂微粒，西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的５－９０％（重量），树脂微粒的粒度不大于２０００微米。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂                     
本专利技术涉及含西洛他唑(cilostazol)作为活性成分的树脂微粒，以及含该树脂微粒的实际上用作口服制剂的药用材料和药剂。                     技术背景西洛他唑对血小板聚集有高度的抑制作用，并对磷酸二酯酶也有抑制作用，还有抗溃疡作用、抑制作用及消退作用.因此西洛他唑常用作抗血栓形成药物、脑血管药物、消炎药物、抗高血压药物、抗气喘药物以及磷酸二酯酶抑制剂。通常将西洛他唑与赋形剂及其它成分混合、并压制成片剂以供口服。由于口服后片剂迅速崩解，在短时间内在体内释放出大量多余的西洛他唑。因此会产生诸如头痛、严重的头部不适和疼痛感的副作用。为了解决上述问题，本专利技术的主要目的是提供一种能在一段长时间内在体内连续地释放出所需量的西洛他唑的树脂微粒。本专利技术者已研究了将西洛他唑掺到聚合物中以解决前述问题，并发现在乙烯乙烯醇共聚物中掺入5-90％(重量)西洛他唑，然后将所得树脂成形为颗粒尺寸不大于2000微米的微粒，这样制得的树脂微粒能以受控速率在体内释放西洛他唑，因而能保证在一段长的时间内连续地在体内释放西洛他唑。于是，本专利技术者实现了本专利技术。根据本专利技术，提供了包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的树脂微粒，其中西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的5-90％(重量)，树脂微粒的颗粒尺寸不大于2000微米。-->乙烯乙烯醇共聚物是高度稳定的，在生物学方面是安全的，  因而可用于各种药用材料中。西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中可高度分散，因此可在高温下按所需比例在乙烯乙烯醇共聚物中掺混入西洛他唑，然后冷却所得树脂使其成为固态。或者，将西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物溶解在溶剂中，然后从所得溶液中除去溶剂而得到固态树脂。本专利技术的药用材料包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中60-85％(重量)的西洛他唑。本专利技术的树脂微粒可单独使用或与药用载体一起用作药物制剂。实施本专利技术的最佳方式乙烯乙烯醇共聚物中乙烯的合理含量取决于树脂微粒的加工方法，但通常可在27-70(摩尔)％，优选在38-47(摩尔)％，最优选在44-47(摩尔)％。乙烯含量低于27(摩尔)％会使乙烯乙烯醇共聚物按熔融法(下面会加以说明)进行加工时的加工性能变差。另一方面，乙烯含量高于70(摩尔)％，会导致西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物的混溶性变差。乙烯乙烯醇共聚物的数均聚合度为5000-100000，优选10000-50000，更优选12000-40000。根据需要，可向乙烯乙烯醇共聚物添加生物学方面安全的任何增塑剂，稳定剂、辅增塑剂、润滑剂以及类似的添加剂。乙烯乙烯醇共聚物的熔点通常为120-200℃，优选140-191℃，最优选160-175℃。熔点低于120℃会使西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中的溶解度和分散性变差。熔点高于200℃会使西洛他唑分解，从而使乙烯乙烯醇共聚物在熔融加工时的加工性能变差，并会使乙烯乙烯醇共聚物变色。西洛他唑的含量通常为约5-90％(重量)，优选20-85％(重量)，更优选30-85％(重量)，而40-85％(重量)为佳，60-85％(重量)是最优选的。如果西洛他唑含量低于5％(重量)，西洛他唑经口服后不能达到预期的吸收量。如果西洛他唑含量高于90％(重量)，达不到持续释放西洛他唑的效果，因此，就不能期望抑制西洛他唑的副作用(如-->头痛)。含西洛他唑树脂微粒的颗粒尺寸不大于2000微米，优选不大于1000微米，更优选不大于600微米。更具体地说，粒度在75-250微米范围内，其中75-150微米是优选的，75-105微米是最优选的。粒度大于2000微米是不适用的，因为西洛他唑从微粒内部的释放会过度地受到抑制，从而经口服给药达不到所需的西洛他唑吸收量。为了制备本专利技术树脂微粒，熔融法是优选的。根据熔融法，西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物以熔融态混合，然后将该熔体成形为预定的形状。西洛他唑应均匀地分散在乙烯乙烯醇共聚物中，并在熔融加工过程中不发生分解。为此，乙烯乙烯醇共聚物应在低于西洛他唑的分解温度(约240℃)下熔融，通常在140℃-210℃，优选在160-185℃，最优选在165-180℃熔融。根据需要，熔融和成形过程可在无氧的气氛中进行以防止西洛他唑和共聚物被氧化。优选尽可能地除去乙烯乙烯醇共聚物中所含水分，以保证西洛他唑和共聚物的稳定性以及成形树脂微粒的整体性。任何熔融成形方法都可采用。例如，用挤出法将熔体成形为棒状、粒状或片状。也可采用注塑方法成形。成形后，树脂微粒经研磨机研磨，然后，根据需要，过筛微粒可得到预先规定的颗粒尺寸。适用的研磨机和研磨条件的确定取决于所要求的颗粒尺寸等。通过适当地调整西洛他唑在树脂微粒中的含量及乙烯乙烯醇共聚物的皂化值和乙烯乙烯醇中乙烯含量能控制由熔体成形工艺成形的树脂微粒中西洛他唑的释放速率。也可以另一种方式，通过向乙烯乙烯醇共聚物，根据需要添加增塑剂、稳定剂、辅增塑剂、润滑剂等添加剂来控制西洛他唑的释放速率。不采用熔体成形法，也可采用溶液成形方法。对于溶液成形方法来说，将乙烯乙烯醇共聚物和西洛他唑均匀地溶解在溶剂中，然后将溶剂从溶液中除去。所得树脂按与上述相同方法经研磨以制得本专利技术树脂微粒。溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环己酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙酮及1，1，1，3，3，3-六氟-2-->-丙醇。上述溶剂可单独使用或结合使用。上述溶剂中1，1，1，3，3，3-六氟-2一丙醇和二甲亚砜是特别优选的，因为乙烯乙烯醇共聚物能极易溶解其中，并且这两种溶剂通过蒸发容易除去。在要使用的乙烯乙烯醇共聚物中的杂质可优选借助索格利特(Soxhlet)萃取器以足量萃取剂萃取，预先加以除去。此外，可优选用充分干燥的方法将共聚物中水分完全除去。将溶解有上述成分的溶液铺展在玻璃板上或挤出成棒形，然后除去溶剂。于是制得了薄膜形或棒形树脂微粒。可采用如空气中干燥、减压下热干燥或向溶液添加沉淀剂进行相分离的方法除去溶剂。沉淀剂的实例包括乙烯乙烯醇共聚物的不良溶剂，如水，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)以及酮类(如丙酮)。对这种情况来说，在沉淀过程中，应尽可能地防止西洛他唑向沉淀剂的扩散。因此，西洛他唑在这类不良溶剂中溶解度高时，可优选向该不良溶剂添加另一种溶剂以降低西洛他唑在沉淀剂中的溶解度。通过适当调整掺入乙烯乙烯醇共聚物中的西洛他唑量和乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量以及通过合理地选择除去溶剂的方法(如在大气压下或减压下干燥，或用沉淀剂沉淀)来调节以溶解方法制得的树脂微粒中西洛他唑的释放速率。也可通过向乙烯乙烯醇共聚物，根据需要，添加增塑剂、稳定剂、辅增塑剂、润滑剂等添加剂来控制西洛他唑的释放速率。含西洛他唑的树脂微粒对动物或人类来说可以直接口服的方式给药或以树脂微粒与药用载体一起混合配制成任何配方如胶囊、片剂、颗粒和悬浮液形态给药。树脂微粒也可以栓剂配方给药。可按常规方法制备口服给药的配方如片剂和胶囊。更具体地说，将本专利技术树脂微粒与赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、或阿拉伯树胶混合，然后将混合物压制成片剂，或者，将树脂微粒与惰性填料或稀释剂等混合，然后将混合物充填到硬本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的树脂微粒，西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的5-90％(重量)，树脂微粒的粒度不大于2000微米。2.权利要求1所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为20-85％(重量)。3.权利要求2所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为30-85％(重量)。4.权利要求3所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为40-85％(重量)。5.权利要求4所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为60-85％(重量)。6.权利要求5所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸不大于600微米。7.权利要求6所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-250微米范围。8.权利要求7所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-150微米范围。9.权利要求8所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-105微米范围。10.权利要求4所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸不大于600微米。11.权利要求10所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-250微米范围。12.权利要求11所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-105微米范围。13.权利要求1所述树脂微粒，...

【专利技术属性】
技术研发人员：井口诚一郎，滨本里香，山户稔，山本启昭，木村勇三，中川信介，山田圭吾，中村利夫，
申请(专利权)人：大制药株式会社，株式会社大制药工厂，
类型：发明
国别省市：