香叶木甙元的新的酸和酯及含它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ 新的、香叶木甙元的酸和酯，可用作药剂且对应于右式：其中的Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］如说明书中的定义，及其生理上可耐受的盐。所述化合物可用于治疗。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
香叶木甙元的新的酸和酯及含它们的药物组合物本专利技术涉及香叶木甙元的新的酸和酯以及含它们的药物组合物。更确切地说，它涉及式(I)的化合物：其中：-R2、R4和R6可相同或不同，各自表示氢原子、含1～5个碳原子的直链或支链的烷基、或下式(II)的基团：-->其中：·A表示含1～3个碳原子的直链烃且可被甲基或羟基任意取代；·R8表示氢原子或含1～5个碳原子的烷基且-R3和R5可相同或不同，各自表示氢原子或下式(III)的基团：-R1和R7可相同或不同，各自表示氢原子或下式(IV)的基团：-还有下列附加条件：·如果取代基R2、R4和R6中的1或2个表示其中A和R8如前述定义的基团-A-COOR8-则R1～R7中的其余取代基至少有一个不表示氢原子；且还涉及其存在的对映体，及其与适当的碱的、生理上可耐受的盐。现有技术中、特别是专利说明书EPO 319 412涉及取代的2-哌嗪基-2-氧代乙烯类黄酮化合物，它可用于血管疾病的治疗。这类疾病的日益增多使适用于该领域的药物的有关专利技术颇受欢迎。在此基础上提出的本专利技术，涉及化学结构完全不同于那些迄今已知的活-->性成分的一类产物、它们具有尤其适用于治疗所述疾病的药理及治疗性能。慢性静脉机能不全表明特异性静脉毛细管微血管病的存在。该微血管病是静脉血压过高的结果，它导致静脉毛细管的渗滤疾病(渗透性过高)而引起微浮肿(Barbier et al.，La Presse Medicale，23：p213-224，1994)。伴随慢性静脉机能不全(浮肿、炎症)的微循环疾病的好转应部分地归因于该疾病的药物治疗(Chauveau，La Presse Medicale，23：p.243-249，1994)。申请人现已专利技术：本专利技术的化合物具有抗渗透性过高的活性，这已由现代显微镜检查技术对微循环的响应的评价而得以证实，参见：Bjorket al.，Progr.Appl.Microcircul.，6，41-53，(1984)。因此，本专利技术的化合物特别是可用于治疗慢性静脉机能不全及涉及渗透性过高和/或炎症的任何其它疾病。本专利技术还涉及药物组合物，它包括作为活性成分的式I的化合物或其生理上可耐受的盐、以及与其混合或结合的一种或多种适当的药物赋形剂。由此得到的药物组合物其通常的剂型中含1～500mg的活性成分。它们可例如以药片、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂或可注射液或口服液的形式，且可通过经口、经直肠或不经肠的方式给药。剂量主要随病人的年龄与体重、给药方式、疾病的性质及相关的疗法而变，其活性成分在每天1～500mg的范围内，分1～6次给药。式I的化合物都是从已知的起始原料、利用通常的方法制备的，它取决于所采用的反应例如烷基化、还原、移位、重排、水解及酯化反应，如图1～8所示。-烷基化反应在丙酮或二甲基甲酰胺中进行，用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如钠或钾盐)作为碱，但涉及基团OR4(其中R4表示氢原子)的烷基化反应除外，此时是用叔丁醇钾或氢化钠在二甲基甲酰胺与磷酰六甲基三胺的混合物中进行。所用的烷基化剂是卤代酯、甘油-2，3-丙酮化物甲苯磺酸酯、或烷基卤或卤代烯烃。-移位反应是在高沸点的溶剂中将产物加热回流而进行的，例如三-->氯代苯用于至邻位的移位，或N，N-二甲基苯胺用于至对位的移位。-重排反应是在如氯化铝的路易斯酸存在下、在非活性溶剂如硝基苯或氯苯中实施的。-还原反应是在催化剂如碳负载化钯的存在下在加压下的氢气中实施的。-酯的水解反应是在氢氧化钠存在下的水/乙醇混合液中将该化合物水解、接着例如用稀盐酸进行酸化而实施的。-丙酮化物的水解反应是将该化合物在水/乙酸混合液中加热而实施的。-若该化合物既具有酯的官能又具有丙酮化物的官能，则两种水解反应可相继地实施、先进行酯的水解，但不用分离酸-丙酮化物这一中间体化合物。-酯化反应是通过将所述的酚在碱如吡啶或三乙胺的存在下与酰基氯反应而实施的。下述实施例阐述了本专利技术：实施例1：7-羧甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮步骤A：7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮α)第1种方法将386g的7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-->-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如EP 0319 412中所述)用165gK2CO3的2300ml二甲基甲酰胺溶液处理24小时。然后往该混合物中加入157g烯丙基溴，并将该体系加热至80℃达24小时，接着冷却至室温。过滤掉生成的无机物，再减压蒸馏除去溶剂及挥发性组分。将所得残余的油状物溶于乙醚，除去不溶性物质。将醚相蒸发浓缩至干，所得残余物用异丙醇重结晶。得纯度＞95％(产率为66％)、步骤A的标题产物281g(测得试样的m.p.为171℃)。按同样方法制备下列化合物：a)7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-〔4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯氧)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：154℃，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见：EP 0319 412)以及b)5，7-二烯丙氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：105～107℃，得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(本申请中所述的)、Br-CH2-CH＝CH2及NaH。c)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：104～105℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。d)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：99℃，得自7-(2，2-二甲基-1，-->3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、Br-CH2-COOC2H5及NaH。e)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：76℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。f)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，(油状)，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的香叶木甙元酸及酯： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： －Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］可相同或不同，各自表示氢原子、含１～５个碳原子的直链或支链的烷基、或下式（Ⅱ）的自由基： ＊＊＊或－Ａ－ＣＯＯＲ↓［８］ （Ⅱ） 其中： .Ａ表示含１～３个碳原子的直链烃且可被甲基或羟基任意取代； .Ｒ↓［８］表示氢原子或含１～５个碳原子的烷基且 －Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］可相同或不同，各处表示氢原子或下式（Ⅲ）的基团： －ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，＊＊＊或－＊＊＊； （Ⅲ） 且 －Ｒ↓［１］和Ｒ↓［７］可相同或不同，各自表示氢原子或下式（Ⅳ）的自由基： －ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，＊＊＊或＊＊＊； （Ⅳ） －还有以下附加条件即： .如果取代基Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］中的１或２个表示其中Ａ和Ｒ↓［８］如前述的定义的基团－Ａ－ＣＯＯＲ↓［８］， －则Ｒ↓［１］～Ｒ↓［７］中的其余取代基至少有一个表示氢原子； 及其存在的对映体，及其与适当的碱的、生理上可耐受的盐。...

【技术特征摘要】
FR 1996-4-25 96052471.式(I)的香叶木甙元酸及酯：其中：-R2、R4和R6可相同或不同，各自表示氢原子、含1～5个碳原子的直链或支链的烷基、或下式(II)的自由基：其中：·A表示含1～3个碳原子的直链烃且可被甲基或羟基任意取代；·R8表示氢原子或含1～5个碳原子的烷基且-R3和R5可相同或不同，各自表示氢原子或下式(III)的基团：-R1和R7可相同或不同，各自表示氢原子或下式(IV)的自由基：-还有以下附加条件即：·如果取代基R2、R4和R6中的1或2个表示其中A和R8如前述的定义的基团-A-COOR8，-则R1～R7中的其余取代基至少有一个不表示氢原子；及其存在的对映...

【专利技术属性】
技术研发人员：M威尔比克，MF伯萨德，T威比尤恩，MO瓦尔兹，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]