光学活性１－（２－三氟甲基苯基）乙醇的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种光学活性１－（２－三氟甲基苯基）乙醇的精制方法，该精制方法包括：用脂肪族烃系的溶剂对式［１］所示的光学活性１－（２－三氟甲基苯基）乙醇进行重结晶，式中，＊表示不对称碳。通过该方法，可显著提高该乙醇的光学纯度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为医药中间体的重要的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的工业 精制方法。
技术介绍
光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇是重要的医药中间体(专利文献1)。光学活 性1-苯基乙醇类可通过对相应的苯乙酮类进行化学或生物学的不对称还原来制造。然而， 仅以不对称还原反应难以满足医药中间体所要求的光学纯度，要想得到所期望的光学纯度 则需要与利用产物的衍生、动力学拆分的精制组合。这样的精制不仅会随着工序数的增加 降低生产率，还会引起总收率降低、废弃物增加。因此，在该领域中，如何以简便的操作有效 地提高不对称还原中得到的产物的光学纯度是一重要课题。还没有报导以简便的操作有效地提高本专利技术中作为对象的光学活性1-(2_三氟 甲基苯基)乙醇的光学纯度的精制方法。已经报导了作为类似化合物的光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇的精制方 法(非专利文献1)，但由于光学活性1-(3，5_双三氟甲基苯基)乙醇自身的单纯重结晶会 优先析出外消旋体的晶体而无法有效地提高光学纯度。因此，通过对与DAB C0(l，4-二氮 杂双环[2.2.2]辛烷)的络合物[光学活性1-(3，5_双三氟甲基苯基)乙醇DABCO = 2 1]进行重结晶来提高光学纯度。然而该方法要使用0.5当量的较贵的DABC0，还需要 从重结晶后的络合物中回收光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇。另外，本专利申请人自身还弄清，在光学活性1-(3_三氟甲基苯基)乙醇、光学活 性1-(4_三氟甲基苯基)乙醇中，化合物自身的单纯重结晶也不能有效地提高光学纯度。 其中，前者无法良好地析出晶体(参照表3的参考例3 6)，后者无法得到光学纯度高的 1-(4_三氟甲基苯基)乙醇(参照表4的参考例7 10)。另一方面，本专利申请人已公开了本专利技术中作为对象的光学活性1-(2_三氟甲基 苯基)乙醇的制造方法，即，使用光学活性1-苯乙胺对相应的苯二甲酸半酯的外消旋体进 行光学拆分的方法(专利文献2)。专利文献1 国际公开2007/030359号小册子专利文献2 日本特开2007-106702号公报非专利文献1 =Tetrahedron :Asymmetry (英国)、2003 年、第 14 卷、ρ· 3581-3587
技术实现思路
如上所述，还未发现以简便的操作有效地提高光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙 醇的光学纯度的精制方法。因此，本专利技术的目的在于，提供光学活性1-(2_三氟甲基苯基) 乙醇的工业精制方法。本专利技术人等立足于上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过用脂肪族烃系的 溶剂使光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶，从而优先析出光学纯的晶体，显著提高了光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度。同时发现，析出的晶体的化学纯 度也极高，并且回收率也高。如上所述，已知在各种类似化合物中，化合物自身的单纯重结晶无法有效地提高 光学纯度。然而，本专利技术人等针对光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇意外地发现，通过使 用特定的溶剂进行重结晶可实现有利于大规模的、极高效的精制。尤其发现，通过使用脂肪族烃系的溶剂中的正庚烷可显著提高重结晶的效率。另 外发现，通过使用相对于Ig光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇为2mL以上、IOmL以下的 脂肪族烃系的溶剂，可以高回收率地进行大规模的精制。进而还发现，在具有接近室温的 熔点(光学纯[100% ee(对映体过剩率)]的物质在30°C 40°C的范围内)的光学活性 1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的重结晶中，熟化温度为-20°C以上、+10°C以下是足够的，并且 弄清，通过采用该温度条件可以在工业实施时大幅减轻冷却设备的负担。这样发现了极为有用的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的工业精制方法，从 而得出了本专利技术。根据本专利技术，提供一种光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，该精制方 法包括用脂肪族烃系的溶剂对式[1]所示的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶， [式中、*表示不对称碳]。 具体实施方案下面阐述本专利技术与现有技术相比有利的地方。与非专利文献1相比，不需要用于形成络合物的添加剂，不需要从重结晶后的络 合物中回收目标产物的操作。相对于作为类似化合物的光学活性1-(3，5_双三氟甲基苯基)乙醇、光学活性 1-(3_三氟甲基苯基)乙醇、光学活性1-(4_三氟甲基苯基)乙醇，本专利技术中作为对象的光 学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇可特别地通过使用脂肪族烃系的溶剂进行重结晶而精制 到极高的光学纯度和化学纯度。进而，由于操作简便，因此可通过与适宜的精制条件组合而 易于工业实施。与专利文献2相比，不需要衍生工序、光学拆分剂。对本专利技术的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的精制方法进行详细说明。具体来说，可如下进行重结晶。在重结晶溶剂中加入精制前的(光学纯度较低)式[1]所示的光学活性1-(2-三 氟甲基苯基)乙醇，加热溶解，降温至熟化温度。回收析出的晶体，去除重结晶溶剂，从而可 得到精制后的(光学纯度极高)该乙醇。4式[1]所示的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的*表示不对称碳，其立体化 学构型可采用R构型或S构型。作为式[1]所示的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度，并没有特别 限定，通常为50% ee以上，优选为70% ee以上，特别更优选为90% ee以上。其中，精制前的光学活性1- (2-三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度为90 % ee 98 % ee时，本专利技术的“使用脂肪族烃系的溶剂的重结晶”的效果特别显著。将这样的光学纯度 的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇应用于本专利技术的“使用脂肪族烃系的溶剂的重结 晶”时，可以简便的操作，可显著提高光学纯度，且精制操作后的回收率也高，因此是特别优 选的实施方案。当然，也可进一步精制高于98% ee的物质，但使用精制前的光学纯度高于 98% ee的物质在工业上未必是容易的。作为这样的式[1]所示的光学活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的制造方法，并没 有特别限定，作为代表性的一例，可用方案1所示的方法来制造(参照参考例1和2)。具 体来说，可通过如下来制造以乙酰丙酮铁(III)为催化剂，使工业上可得到的2-(三氟甲 基)苯甲酰氯与甲基氯化镁进行偶联反应，从而转换为2’ _(三氟甲基)苯乙酮[可参考 Tetrahedron Letters (英国),1987 年、第 28 卷、第 18 号、p. 2053-2056 而同样地进行]， 在醇系溶剂中，在将光学活性BINAP类和光学活性二胺类作为手性配位体的钌络合物以 及碱的存在下，在氢气气氛下对该苯乙酮进行不对称还原。不对称还原可采用Catalytic Asymmetric Synthesis、SecondEdition、2000、Wiley-VCH、Inc.所记载的各种方法。[化学式2]方案1 作为重结晶溶剂，可列举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸 烷、正十一烷、正十二烷、石油醚等脂肪族烃系的溶剂。其中，优选为正己烷、正庚烷和正辛 烷，特别更优选为正庚烷。这些重结晶溶剂可单独或组合使用。对于甲苯、混合二甲苯等芳 香族烃系的溶剂，二氯甲烷、叔丁基甲醚、丙酮、醋酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性１－（２－三氟甲基苯基）乙醇的精制方法，该精制方法包括：用脂肪族烃系的溶剂对式［１］所示的光学活性１－（２－三氟甲基苯基）乙醇进行重结晶，　　＊＊＊　［１］　　式中，↑［＊］表示不对称碳。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2008-2-5 2008-024867一种光学活性1 (2 三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，该精制方法包括用脂肪族烃系的溶剂对式[1]所示的光学活性1 (2 三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶，式中，*表示不对称碳。FPA00001184015100011.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中脂肪族烃系的溶剂为选自仅由正戊烷、正己烷、环 己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正i^一烷、正十二烷、石油醚组成的组中的至少一种 溶剂。3.根据权利要求1或权...

【专利技术属性】
技术研发人员：石井章央，鹤田英之，
申请(专利权)人：中央硝子株式会社，
类型：发明
国别省市：[]